AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

PADCEV™

Astellas Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Enfortumab vedotin (enfortumab è un medicamento biotecnologico creato utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Istidina, istidina cloridrato monoidrato, trealosio diidrato, polisorbato 20.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata di colore da bianco a crema. I flaconcini contengono 20 mg o 30 mg di enfortumab vedotin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Padcev è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma uroteriale localmente avanzato o metastatico (mUC) che sono stati sottoposti a chemioterapia a base platino in un setting neoadiuvante/adiuvante, localmente avanzato o metastatico e che durante o dopo il trattamento con un inibitore del recettore di morte cellulare programmata 1 (PD-1) o dei ligandi di morte cellulare programmati 1 (PD-L1) hanno subito una progressione o una recidiva della malattia (vedere «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Padcev andrebbe eseguito e monitorato da un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

La dose consigliata di Padcev è pari a 1,25 mg/kg (fino a un massimo di 125 mg per pazienti ≥100 kg), somministrata come infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti nei Giorni 1, 8 e 15 di un ciclo da 28 giorni fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Modifiche della dose

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/Interazioni

Tabella 1: Aggiustamenti della dose

¹ Il Grado 1 è lieve, il Grado 2 è moderato, il Grado 3 è grave, il Grado 4 è fatale

Aggiustamento della dose/titolazione

Tabella 2: Schema della riduzione della dose consigliato per gli effetti indesiderati

Per i pazienti per i quali era necessaria una riduzione della dose era possibile un nuovo aumento della dose di un livello purché la tossicità non richiedesse un'interruzione del medicamento e fosse tornata al valore iniziale o fosse ≤ al Grado 1. Se la tossicità si manifestava di nuovo, non era consentito un nuovo aumento graduale.

Nello studio di Fase III (EV-301) non era consentito un nuovo incremento della dose per i partecipanti con problemi alla cornea dell'occhio di ≥ Grado 2 tra gli effetti indesiderati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Padcev è stato oggetto di studi solo su un numero limitato di pazienti con disturbo della funzionalità epatica medio e non nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave. Si dovrebbe quindi evitare di utilizzare Padcev in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. A fronte degli effetti indesiderati che possono manifestarsi, i pazienti con funzione epatica limitata devono essere sottoposti a stretto controllo (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, medio o grave non è necessario l'aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»). Padcev non è stato studiato nei pazienti con nefropatie in stadio terminale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età ≥65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di Padcev nei bambini di età inferiore ai 18 anni non è dimostrata.

Modo di somministrazione

La dose consigliata di enfortumab vedotin deve essere somministrata sotto forma di infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti. Enfortumab vedotin non può essere somministrato sotto forma di iniezione endovenosa o iniezione di bolo.

Istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicamento prima dell'impiego (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Impiego

1.Somministrare l'infusione nell'arco di 30 minuti attraverso un accesso endovenoso. NON somministrate sotto forma di iniezione endovenosa o bolo.

2.NON somministrare contemporaneamente altri medicamenti attraverso lo stesso tubo per infusione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni cutanee

Le reazioni cutanee sono associate a enfortumab vedotin per via del legame di enfortumab vedotin con la nectina-4 espressa nella cute. Febbre o sintomi simil-influenzali possono essere il primo segno di una reazione cutanea severa e, se questo accade, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione.

Sono state segnalate reazioni cutanee da lievi a moderate, prevalentemente eruzione cutanea maculopapulare (vedere «Effetti indesiderati»). Si sono manifestati gravi effetti collaterali cutanei, compresa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), con esito fatale nei pazienti trattati con Padcev, prevalentemente durante il primo ciclo di trattamento. Negli studi clinici, il tempo mediano all'insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 0,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 6,4).

I pazienti devono essere monitorati per le reazioni cutanee a partire dal primo ciclo e per l'intera durata del trattamento. Per le reazioni cutanee da lievi a moderate, può essere preso in considerazione un trattamento appropriato, quali antistaminici e corticosteroidi topici. In caso di sospetta SJS o TEN, o in caso di insorgenza di lesioni bollose, sospendere immediatamente il trattamento ed effettuare una visita medica specialistica; la conferma istologica, inclusa la valutazione di più biopsie, è fondamentale per il riconoscimento precoce, poiché la diagnosi e l'intervento possono migliorare la prognosi. Interrompere definitivamente Padcev in caso di SJS o TEN confermata, reazioni cutanee di Grado 4 o reazioni cutanee severe ricorrenti. Per le reazioni cutanee di Grado 2 in peggioramento, Grado 2 con febbre o Grado 3, il trattamento deve essere sospeso fino al Grado ≤1 e deve essere presa in considerazione una visita medica specialistica. Il trattamento deve essere ripreso alla stessa dose o deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di un livello (vedere «Posologia/Impiego»).

Iperglicemia

L'iperglicemia e la chetoacidosi diabetica, compresi gli eventi fatali, si sono manifestate in pazienti con o senza diabete mellito pre-esistente trattati con Padcev. L'iperglicemia si manifesta con maggiore frequenza in pazienti con iperglicemia pre-esistente o con un indice di massa corporea elevato (≥30 kg/m²). L'indice glicemico dei pazienti con rischio di diabete mellito o iperglicemia andrebbe monitorato regolarmente. Padcev va interrotto se l'indice glicemico aumenta (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl) (vedere «Posologia/Impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/Effetti»).

Polmonite / malattia polmonare interstiziale (ILD)

Nei pazienti trattati con Padcev si sono manifestate polmoniti / ILD gravi, fatali o mortali.

Monitorare i pazienti per rilevare segni e sintomi che indicano una polmonite / ILD, come ipossia, tosse, dispnea o infiltrazione interstiziale rilevata dagli esami radiologici. Condurre esami adeguati per valutare ed escludere cause infettive, neoplastiche o di altra natura per tali segni e sintomi.

Padcev va sospeso nei pazienti con una polmonite / ILD di Grado 2 e valutare una riduzione della dose. Sospendere temporaneamente Padcev a tutti i pazienti con polmonite / ILD di Grado 3 o 4 (vedere «Posologia/Impiego»).

Neuropatia periferica

Durante il trattamento con Padcev si sono manifestati casi di neuropatia sensoriale (38,7%) e neuropatia motoria (6%), comprese reazioni di Grado ≥3. Monitorare i pazienti per rilevare sintomi di una neuropatia periferica di nuova insorgenza o in fase di peggioramento, perché per questi pazienti può essere necessario un rallentamento, una riduzione della dose o l'interruzione di Padcev (vedere «Posologia/Impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/Effetti»).

Malattie oculari

Nei pazienti trattati con Padcev si sono verificate malattie oculari, principalmente occhi secchi. La maggior parte di questi eventi ha interessato la cornea e comprendeva cheratite, vista sfocata, carenza di cellule staminali limbiche e altri eventi correlati all'occhio secco. Malattie oculari gravi (Grado 3) hanno interessato 3 pazienti (0,4%). Monitorare i pazienti per verificare l'insorgenza di malattie oculari come l'occhio secco. Come profilassi dell'occhio secco, valutare la possibilità di ricorrere a lacrime artificiali e sottoporre il paziente a una valutazione oftalmologica se i sintomi oculari non si riducono o peggiorano (vedere «Effetti indesiderati»).

Extravasazione nel punto di infusione

Quando si è verificata un'extravasazione dopo la somministrazione di Padcev, è stata osservata una lesione della pelle e del tessuto molle. Prima di iniziare il trattamento con Padcev, assicurarsi di avere un accesso venoso adeguato e durante la somministrazione monitorare la possibile extravasazione nel punto di infusione. In caso di extravasazione, interrompere l'infusione e monitorare la comparsa degli effetti collaterali (vedere «Effetti indesiderati»).

Tossicità embrio-fetale ed effetti sulla spermatogenesi

A causa del suo meccanismo d'azione, Padcev può provocare effetti tetanogenici e/o risultare letale per embrione e feto se somministrato a donne in gravidanza. La monometilauristatina E (MMAE) ha evidenziato proprietà aneugeniche, pertanto si consiglia agli uomini in trattamento con questo medicamento di richiedere il congelamento e la conservazione di campioni di sperma prima del trattamento (vedere «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni di enfortumab vedotin con altri medicamenti. È stato adottato un modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK) per analizzare le potenziali interazioni con altri medicinali in presenza di MMAE non coniugata per prevedere le potenziali interazioni di enfortumab vedotin con altri medicamenti somministrati contemporaneamente.

Effetto di altri medicamenti su Padcev

Inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P

La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin e ketoconazolo (un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A) potrebbe aumentare la MMAE-C_max non coniugata del 15% e l'AUC del 38%. In caso di co-somministrazione di enfortumab vedotin e di potenti inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P, prestare particolare attenzione agli effetti collaterali.

Induttori del CYP3A e della glicoproteina P

La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin e rifampicina (un potente induttore combinato della glicoproteina P e del CYP3A) potrebbe aumentare la MMAE-C_max non coniugata del 28% e l'AUC del 53%.

Effetto di Padcev su altri medicamenti

Substrati del CYP

La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin non avrebbe nessun effetto sull'esposizione rispetto a midazolam (un substrato del CYP3A4 sensibile) e alla digossina (un substrato della glicoproteina P). Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che MMAE non coniugata inibisce il CYP3A4/5 ma non CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. MMAE non ha indotto CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 negli epatociti umani.

Transporter

Studi in vitro indicano che la MMAE non coniugata è un substrato della pompa di efflusso della glicoproteina P. Studi in vitro hanno mostrato come la MMAE non coniugata non sia un substrato della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), della proteina 2 associata alla multi resistenza ai farmaci (MRP2), del polipeptide di trasporto di anioni organici 1B1 e 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e dei trasportatori di anioni organici 1 e 3 (OAT1, OAT3). A concentrazioni clinicamente rilevanti, MMAE non coniugata non era un inibitore della pompa di esportazione dei sali biliari (Bile Salt Export Pump, BSEP), della glicoproteina P, di BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 e OATP1B3.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile o loro partner

Prima dell'inizio della terapia con Padcev occorre escludere la presenza di una gravidanza nelle donne in età fertile. Alle donne in età fertile occorre indicare la necessità di ricorre a misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Padcev e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose.

A causa del potenziale genotossico, i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono essere avvisati della necessità di adottare misure contraccettive efficaci per tutta la durata del trattamento con Padcev e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.

Gravidanza

A causa del suo meccanismo d'azione, Padcev può provocare effetti tetanogenici e/o risultare letale per embrione e feto se somministrato a donne in gravidanza. Non ci sono dati relativi all'uso di questo medicamento in donne in gravidanza che consentano di valutare i rischi legati a questo medicamento. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Se non inequivocabilmente necessario, il medicamento non può essere assunto durante la gravidanza. Le donne in gravidanza e in età fertile devono essere informate in modo chiaro del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se enfortumab vedotin sia escreto nel latte materno umano. Il rischio per i bambini allattati non può essere escluso. A fronte dei potenziali effetti indesiderati gravi per i neonati che allattano, occorre istruire le donne di non allattare durante il trattamento e nelle 3 settimane successive l'ultima dose di Padcev.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Padcev sulla fertilità maschile. Studi sperimentali sugli animali indicano che enfortumab vedotin può avere effetti sulla fertilità maschile (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sono stati riportati casi di occhi secchi e neuropatia periferica in pazienti che assumevano Padcev e occorre tenerne conto quando si valuta la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Padcev come monoterapia è stata studiata su 680 pazienti con carcinoma uroteriale localmente avanzato o metastatico che avevano ricevuto almeno una dose di Padcev pari a 1,25 mg/kg in due studi di Fase I (EV-101 ed EV-102), uno studio di Fase II (EV-201) e in uno studio di Fase III (EV-301) (vedere Tabella 3).

Gli effetti indesiderati più comuni in assoluto (≥10 %) sono stati alopecia (48,8%), stanchezza (46,8%), calo dell'appetito (44,9%), neuropatia periferica sensoriale (38,7%), diarrea (37,6%), nausea (36,0%), prurito (33,4%), disgeusia (29,9%), anemia (26,5%), perdita di peso (23,4%), eruzione maculopapulare (22,9%), pelle secca (21,6%), vomito (18,4%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (15,3%), iperglicemia (13,1%), occhio secco (12,8%), aumento dell'alanina aminotransferasi (12,1%) ed eruzione cutanea (10,4%).

Effetti indesiderati gravi si sono manifestati nel 45% dei pazienti. Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥2%) sono stati blocco renale acuto (7%), polmonite (4%), infezione delle vie urinarie (4%), sepsi (3%), diarrea (2%) e iperglicemia (2%). Il 19 percento dei pazienti ha interrotto temporaneamente l'assunzione di Padcev a causa di eventi indesiderati; l'effetto collaterale più comune (≥2%) che ha comportato l'interruzione della dose è stata la neuropatia periferica sensoriale (4%). Gli eventi indesiderati che hanno portato a un'interruzione della dose si sono verificati nel 62% dei pazienti; gli effetti collaterali più comuni (≥2%) che hanno comportato un'interruzione della dose sono stati neuropatia periferica sensoriale (15%), stanchezza (7%), eruzione maculopapulare (4%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (4%), aumento dell'alanina aminotransferasi (4%), anemia (3%), diarrea (3%) e iperglicemia (3%). Il 35% dei pazienti ha necessitato una riduzione della dose a causa di un evento indesiderato; gli effetti collaterali più comuni (≥2%) che hanno comportato una riduzione della dose sono stati neuropatia periferica sensoriale (10%), stanchezza (5%), eruzione maculopapulare (4%) e calo dell'appetito (2%).

Gli effetti collaterali osservati durante gli studi clinici sono elencati in questo paragrafo in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); non noto (non stimabile sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Effetti collaterali

Descrizione di effetti indesiderati selezionati e informazioni supplementari

Reazioni cutanee

Si sono manifestate reazioni cutanee in studi clinici nel 55% (375) dei 680 pazienti trattati con Padcev 1,25 mg/kg. Gravi reazioni cutanee (Grado 3 o 4) si sono manifestate nel 13% (85) dei pazienti e la maggioranza di queste reazioni comprendeva eruzione maculopapulosa, eruzione eritematosa, eruzione o esantema da medicamento. Il tempo mediano all'insorgenza di reazioni cutanee gravi era pari a 0,62 mesi (intervallo: da 0,1 a 6,4).

Nello studio clinico EV-201, il 75% dei pazienti con reazioni cutanee ha mostrato una regressione completa e il 14% un parziale miglioramento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Iperglicemia

Negli studi clinici è stata osservata iperglicemia nel 14% (98) dei 680 pazienti trattati con Padcev 1,25 mg/kg. Il sette percento dei pazienti che ha ricevuto Padcev ha sviluppato un'iperglicemia grave (Grado 3–4). In due pazienti si sono manifestati eventi fatali, uno di iperglicemia e uno di chetoacidosi diabetica. L'incidenza dell'iperglicemia di Grado 3-4 è aumentata in modo coerente in pazienti con un indice di massa corporea più elevato e nei pazienti con un maggiore A1C al basale. Il tempo mediano alla comparsa di un evento di iperglicemia era pari a 0,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 20,3). I pazienti con emoglobina A1C al basale ≥8% sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio clinico EV-201, al momento della loro ultima valutazione il 61% dei pazienti presentavano una completa regressione e il 19% dei pazienti un parziale miglioramento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Polmonite/ILD

Negli studi clinici condotti, il 3,1% dei 680 pazienti trattati con Padcev presentava una polmonite di qualsiasi Grado e lo 0,7% una di Grado 3–4. Negli studi clinici il tempo medio per la comparsa della polmonite era di 2,9 mesi (range: da 0,6 a 6 mesi).

Neuropatia periferica

Negli studi clinici è stata osservata un neuropatia periferica nel 52% (352) dei 680 pazienti trattati con Padcev 1,25 mg/kg. Nel quattro percento dei pazienti si è trattato di una neuropatia periferica grave (Grado 3–4), compresi eventi sensoriali e motori. Il tempo mediano all'insorgenza del Grado ≥2 era pari a 4,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 15,8). I pazienti con neuropatia periferica pre-esistente di Grado ≥2 sono stati esclusi dagli studi clinici.

Nello studio clinico EV-201, al momento della loro ultima valutazione il 19% dei pazienti presentavano una completa regressione e il 39% dei pazienti un parziale miglioramento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Malattie oculari

Nel 40% dei 384 pazienti trattati con Padcev negli studi clinici sono state riportate malattie oculari, per le quali erano previste visite oftalmologiche. I sintomi dell'occhio secco si sono manifestati nel 34% dei pazienti e la vista sfocata nel 13% dei pazienti durante il trattamento con Padcev. Il tempo mediano all'insorgenza delle malattie oculari sintomatiche era pari a 1,6 mesi (intervallo: da 0 a 19,1 mesi).

Negli studi clinici, 14 pazienti (2,1%) hanno interrotto il trattamento e 1 paziente (0,1%) ha interrotto temporaneamente il trattamento a causa di malattie oculari (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Extravasazione nel punto di infusione

L'1,6% dei 680 pazienti ha riscontrato reazioni cutanee e delle parti molli, compreso lo 0,3% dei pazienti per i quali le reazioni erano di Grado 3-4. Le reazioni possono manifestarsi anche in un secondo momento. Eritema, gonfiore, aumento della temperatura e dolori sono peggiorati da 2 a 7 giorni dopo l'extravasazione e si sono ridotti entro 1-4 settimane dal punto di picco. Due pazienti (0,3%) hanno sviluppato reazioni da extravasazione con cellulite secondaria, bolle o esfoliazione.

Pazienti anziani

Dei 680 pazienti trattati negli studi clinici con Padcev 1,25 mg/kg, 440 (65%) avevano almeno 65 anni e 168 (25%) almeno 75 anni. Sulla base dei dati di tutti i pazienti che erano stati trattati negli studi clinici con Padcev 1,25 mg/kg, la tossicità nei pazienti anziani (≥65 anni) era superiore a quella dei pazienti più giovani (< 65 anni, N=240): 208 (47%) gravi eventi indesiderati rispetto a 98 (41%), 37 (8%) eventi indesiderati che hanno portato alla morte rispetto a 10 (4%) e 315 (72%) eventi indesiderati di Grado ≥3 rispetto a 153 (64%).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Dei 680 pazienti che erano stati trattati negli studi clinici con Padcev 1,25 mg/kg, 245 (36%) soffrivano di un lieve disturbo della funzionalità renale, 295 (43%) di un medio disturbo della funzionalità renale e 21 (3%) di un grave disturbo della funzionalità renale. Sulla base dei dati di tutti i pazienti trattati negli studi clinici con Padcev 1,25 mg/kg, 19/21 (91%) pazienti con grave disturbo della funzionalità renale avevano subito eventi indesiderati di Grado ≥3.

Immunogenicità

In generale 590 pazienti sono stati testati per l'immunogenicità rispetto a Padcev 1,25 mg/kg; in 15 pazienti è stato confermato che all'inizio dello studio erano positivi agli anticorpi anti-terapeutici (ATA), mentre dei pazienti che erano negativi all'inizio dello studio (N = 575), 16 (2,8%) sono diventati positivi dopo l'inizio dello studio (13 in modo temporaneo e 3 in modo persistente). A fronte del numero limitato di pazienti con anticorpi contro Padcev non è possibile dedurre quale sia il possibile effetto dell'immunogenicità sull'efficacia, la sicurezza o la farmacocinetica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di enfortumab vedotin. In caso di sovradosaggio si deve monitorare strettamente il paziente per l'insorgenza di reazioni avverse e si deve somministrare un trattamento di supporto, tenendo conto di un'emivita di 3,6 giorni (ADC) e di 2,6 giorni (MMAE).

Proprietà/Effetti

Enfortumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) legato a nectina-4, composto da un anticorpo umano della classe IgG1-Kappa, coniugato con l'agente antimicrotubulare MMAE tramite un linker vc-maleimidocaproile scindibile da proteasi.

La farmacologia clinica di enfortumab vedotin è stata studiata nei pazienti con tumori solidi che hanno ricevuto enfortumab vedotin come infusione endovenosa.

Codice ATC

L01FX13

Meccanismo d'azione

Enfortumab vedotin è un anticorpo coniugato a farmaco che mira alla nectina-4; una proteina di adesione che si trova sulla superficie delle cellule del carcinoma uroteliale. È composto da un anticorpo umano della classe IgG1-Kappa, coniugato con l'agente antimicrotubulare MMAE tramite un linker scindibile da proteasi. Dati non clinici indicano che l'attività antitumorale di enfortumab vedotin è da ricondursi al legame dell'ADC alle cellule che esprimono la nectina-4, seguito poi dall'internalizzazione del complesso ADC-nectina-4 e dal rilascio di MMAE tramite scissione proteolitica. Il rilascio di MMAE interferisce con la rete microtubulare all'interno della cellula, inducendo l'arresto del ciclo cellulare, apoptosi e la morte per immunogenicità delle cellule tumorali.

Farmacodinamica

In un'analisi efficacia-esposizione una maggiore esposizione è stata associata a una maggiore incidenza di alcuni effetti collaterali (ad es. neuropatia periferica di Grado ≥2, iperglicemia di Grado ≥3).

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose consigliata di 1,25 mg/kg, enfortumab vedotin non aveva alcun grande effetto sul QT lungo (> 20 ms).

Efficacia clinica

Carcinoma uroteriale metastatico

EV-301

L'efficacia di enfortumab vedotin è stata analizzata nello studio EV-301, uno studio di Fase III multicentrico, randomizzato in aperto che ha arruolato 608 pazienti con carcinoma uroteriale localmente avanzato o metastatico, trattati in precedenza con chemioterapia a base platino e che durante o dopo il trattamento con un precedente inibitore del PD-1 o PD-L1 avevano subito una progressione o una recidiva della malattia. Se il platino veniva somministrato come terapia adiuvante/neoadiuvante, la malattia doveva essere avanzata entro 12 mesi dal termine del trattamento. 183 pazienti avevano ricevuto il cisplatino e 130 pazienti il carboplatino come terapia sistemica iniziale per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico con terapia CPI (Check-Point Inhibitor) concomitante. 158 pazienti hanno ricevuto una terapia a base di chemioterapia a base platino per il trattamento del carcinoma uroteliale come terapia (neo)adiuvante seguita da un progresso/recidiva della malattia entro 12 mesi e sono stati poi trattati con terapia CPI. La necessità di una clearance della creatinina era pari a ≥30 ml/min per consentire ai pazienti di essere arruolati nello studio.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto Padcev 1,25 mg/kg nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni oppure una delle seguenti opzioni chemioterapiche, a scelta dello sperimentatore: Docetaxel (38%), Paclitaxel (36%) o Vinflunin (25%).

I pazienti venivano esclusi dallo studio se:

·avevano metastasi del SNC attive, una neuropatia sensoriale o motoria in atto ≥ Grado 2 o diabete non controllato, definito come emoglobina A1C (HbA1c) ≥8 % o HbA1c ≥7% con sintomi diabetici associati,

·avevano ricevuto più di 1 regime chemioterapico precedente per tumore uretrale metastatico (la sostituzione del carboplatino con il cisplatino non rappresenta un nuovo regime),

·se avevano subito un evento vascolare cerebrale, angina pectoris instabile, infarto del miocardio o sintomi cardiaci corrispondenti alle classi da III a IV della New York Heart Association,

·presentavano cheratite attiva o ulcera corneale.

L'età mediana era pari a 68 anni (intervallo da 30 a 88 anni), il 77% era di sesso maschile e la maggior parte dei pazienti erano bianchi (52%) o asiatici (33%). Tutti i pazienti avevano un performance status al basale di 0 (40%) o 1 (60%) secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group. L'80% dei pazienti presentava metastasi viscerali e tra questi il 31% era con metastasi epatiche. Il 76% dei pazienti presentava l'istologia di un carcinoma uroteriale/carcinoma a cellule transizionali (transitional cell carcinoma, TCC) e nel 14% il carcinoma uroteriale era misto. Nel complesso il 13% dei pazienti aveva ricevuto ≥3 linee terapeutiche sistemiche precedenti. Il 52% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un inibitore del PD-1, il 47% un inibitore del PD-L1 e un altro 1% sia inibitori del PD-1 sia del PD-L1. Il 69% dei pazienti non aveva riferito una precedente terapia con un inibitore del PD-1 o del PD-L1. Tutti i pazienti avevano ricevuto una precedente chemioterapia a base di platino: il 63% un regime precedente a base di cisplatino, il 26% un regime precedente a base di carboplatino e un altro 11% un regime sia a base di cisplatino che di carboplatino.

Lo studio ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi dell'endpoint primario Sopravvivenza globale (OS), e degli endpoint secondari Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e Tasso di risposta obiettiva (ORR), randomizzati per Padcev, rispetto alla chemioterapia. I test di ipotesi statistica formali sugli endpont secondari selezionati sono stati condotti gerarchicamente nella sequenza PFS, seguito da ORR se il risultato del test OS veniva rifiutato. Il tempo di osservazione mediano per questo studio era di 11,1 mesi (IC al 95%: da 10,6 a 11,6). I pazienti che erano stati randomizzati nel braccio con Padcev mostravano un miglioramento statisticamente significativo della OS rispetto al braccio con chemioterapia, con una OS mediana di 12,9 mesi rispetto a 9 mesi (HR 0,702; IC al 95%: 0,556, 0,886; p-value un lato: 0,00142). I pazienti che erano stati randomizzati con Padcev avevano una PFS più lunga rispetto ai pazienti randomizzati con la chemioterapia, con una PFS mediana di 5,6 mesi rispetto a 3,7 mesi (HR 0,615; IC al 95%: 0,505, 0,748). L'ORR era pari al 40,6% rispetto a 17,9%.

Nello studio EV-301, l'hazard ratio (IC al 95%) per la OS è stato 1,171 (0,724, 1,894) nel sottogruppo femminile (N=63/301). La PFS mediana per la popolazione femminile è stata di 5,39 mesi nel gruppo con enfortumab vedotin rispetto a 3,84 mesi nel gruppo con chemioterapia con un hazard ratio (IC al 95%) di 0,997 (0,667, 1,490). L'ORR nelle donne era del 45% nel gruppo con enfortumab vedotin rispetto al 22% nel gruppo con chemioterapia.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di enfortumab vedotin è stata valutata per dose singola e multipla in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico e con altri tumori solidi all'interno di un'analisi farmacocinetica della popolazione. Questa analisi comprendeva dati di 748 pazienti provenienti da cinque studi.

I parametri di esposizione dell'ADC e della MMAE non coniugata (i componenti citotossici di enfortumab vedotin) sono riassunti nella Tabella 4 sottostante. Le massime concentrazioni di ADC sono state osservate verso la fine dell'infusione endovenosa, mentre le concentrazioni massime di MMAE non coniugata sono state osservate circa 2 giorni dopo la somministrazione di enfortumab vedotin. ADC e MMAE non coniugata si accumulavano solo in misura minima dopo una ripetuta somministrazione di enfortumab e le concentrazioni Steady State di ADC e MMAE non coniugata sono state raggiunte dopo un ciclo di trattamento.

Tabella 4. Parametri di esposizione di ADC e MMAE non coniugata dopo il primo ciclo di trattamento con 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin nei giorni 1, 8 e 15

Distribuzione

La stima media del volume di distribuzione dello stato di equilibrio dinamico di ADC era pari a 12,8 l dopo 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin.

In vitro il legame di MMAE non coniugata alle proteine plasmatiche nel siero umano era compreso tra 68% e 82%. È improbabile che MMAE non coniugata soppianti o venga soppiantato da medicamenti che hanno un alto legame con le proteine. Studi in vitro hanno indicato che MMAE non coniugata è un substrato della glicoproteina P.

Metabolismo

Il metabolismo di erfortumab vendotin non è stato oggetto di studi clinici, ma si presume che enfortumab vedotin sia catabolizzato in piccoli peptidi, aminoacidi, MMAE libera e suoi metaboliti. MMAE non coniugata viene rilasciata a livello proteolitico da enfortumab vedotin e sulla base dei dati in vitro metabolizzata principalmente tramite ossidazione attraverso CYP3A4.

Eliminazione

La clearance (CL) media di ADC e MMAE non coniugata nei pazienti era pari a 0,11 l/h e 2,11 l/h. L'eliminazione dell'ADC mostrava un calo multi-esponenziale con un'emivita di 3,6 giorni. L'eliminazione di MMAE non coniugata appare essere limitata dalla sua velocità di rilascio di enfortumab vedotin. L'eliminazione di MMAE non coniugata mostrava un calo multi-esponenziale con un'emivita di 2,6 giorni.

Disturbi della funzionalità epatica

Sulla base dell'analisi della farmacocinetica della popolazione con i dati derivati dagli studi clinici sui pazienti con carcinoma uroteriale metastatico non sono state osservate differenze significative nell'esposizione di ADC e nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (bilirubina totale da 1 a 1,5 × ULN e AST qualsiasi, oppure bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, n = 65) è stato osservato un aumento dell'AUC del 37% per MMAE non coniugata rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Enfortumab vedotin è stato studiato solo su un numero limitato di pazienti con disturbo della funzionalità epatica medio (n = 3) e non sui pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (bilirubina totale > 1.5 x ULN e AST qualsiasi). È stato condotto uno studio clinico con un altro ADC che contiene MMAE per valutare la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo la somministrazione di una dose da 1,2 mg/kg a pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh A; n=1), medio (Child-Pugh B; n=5) e grave (Child-Pugh C; n=1). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l'esposizione a MMAE aumentava da circa 1,77 a 3,51 volte nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a medio. Una maggiore esposizione a MMAE era associato a una maggiore tossicità. La somministrazione di Padcev in pazienti con disturbo della funzionalità epatica medio o grave può anche portare a una maggiore esposizione a MMAE e a una maggiore tossicità.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di ADC e MMAE non coniugata è stata analizzata sulla base della somministrazione di 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin in pazienti con peggioramento dei reni lieve (clearance della creatinina; CrCL > 60–90 ml/min; n=272), moderato (CrCL 30–60 ml/min; n=315) e grave (CrCL < 30 ml/min; n=25). Non è stata osservata nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, medio o grave alcuna differenza rilevante nell'esposizione ad AUC di ADC o MMAE non coniugata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Enfortumab vedotin non è stato oggetto di studio nei pazienti con nefropatie in fase terminale (CrCL < 15 ml/min). I dati sull'esposizione di pazienti con disturbi della funzionalità renale in fase terminale sono troppo limitati per potersi esprimere in merito all'esposizione in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

L'analisi della farmacocinetica della popolazione mostra che l'età [intervallo: da 24 a 90 anni; 60% (450/748) > 65 anni, 19% (143/748) > 75 anni] non ha alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di enfortumab vedotin.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di enfortumab vedotin nella popolazione pediatrica non è stata oggetto di studio.

Appartenenza etnica

Sulla base dell'analisi farmacocinetica della popolazione l'appartenenza etnica [69% (519/748) bianchi, 21% (158/748) asiatici, 1% (10/748) neri e 8% (61/748) di altra etnia o sconosciuta] e il sesso [73% (544/748) uomini] non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di enfortumab vedotin. Il peso è una covariata significativa della farmacocinetica di enfortumab vedotin e MMAE. La dose in base al peso (dose consigliata 1,25 mg/kg [fino a un massimo di 125 mg per paziente ≥100 kg]) deve tenere conto di una esposizione simile per tutti i pazienti.

Dati preclinici

Tossicità in caso di impiego ripetuto

Negli studi convenzionali sperimentali sugli animali che prevedevano una somministrazione ripetuta sono state riscontrate lesioni cutanee nei ratti (≥5 mg/kg; due volte l'esposizione sistemica nell'uomo) e nel macaco cinomolgo (≥1 mg/kg; 0,7 volte l'esposizione sistemica nell'uomo). Le alterazioni cutanee erano completamente reversibili al termine di una fase di ripresa di 6 settimane.

Negli studi sugli animali non sono state osservate nei ratti e nel macaco cinomolgo né iperglicemia né reperti istopatologici nel pancreas.

Genotossicità

Non è stato provato alcun potenziale mutagenico di MMAE nel test di retromutazione batterica (Ames) né nel test su cellule di linfoma di topo L5178Y TK+/-. MMAE ha indotto aberrazioni cromosomiche nel test dei micronuclei in vivo nei ratti, risultato questo che corrisponde all'effetto farmacologico degli agenti antimicrotubulari.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di enfortumab vedotin o del principio attivo citotossico dal basso peso molecolare (MMAE).

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla fertilità legati a enfortumab vedotin o MMAE.

Tuttavia, i risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute di enfortumab vedotin nei ratti indicano una potenziale capacità di compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschile. Una somministrazione ripetuta di una dose ≥ 2 mg/kg di enfortumab vedotin [l'esposizione (AUC) corrisponde all'esposizione umana al dosaggio terapeutico consigliato] fino a 13 settimane ha comportato un aumento di peso di testicoli ed epididimo, una degenerazione dei tubuli seminiferi, un impoverimento degli spermatozoi nei testicoli e detriti cellulari, nonché granulomi spermatici e ipospermia/spermatozoi anormali nell'epididimo. La degenerazione in testicoli ed epididimo era parzialmente reversibile alla fine della fase senza alcun trattamento.

La somministrazione endovenosa di MMAE (0,2 mg/kg; C_max: 1, una volta il C_max per l'uomo nella dose clinica consigliata) ha causato la morte di embrione e feto nel 6° e 13° giorno di gestazione e malformazioni fetali esterne (lingua sporgente, zampe posteriori ruotate in modo non corretto, gastroschisi e agnatia). La somministrazione di 2 mg/kg di enfortumab vedotin (AUC corrisponde all'esposizione umana alla dose terapeutica consigliata) ha causato tossicità materna, morte embrio-fetale e malformazioni strutturali che comprendevano gastroschisi, rotazione errata degli arti posteriori, assenza delle zampe anteriori, organi interni in posizione errata e curva del collo dell'utero unita. Inoltre sono state osservate altre anomalie scheletriche (sternebre asimmetriche, fuse, non completamente ossificate e deformi, arco cervicale deforme e ossificazione unilaterale del torace) e un calo del peso del feto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non somministrare contemporaneamente altri medicamenti attraverso lo stesso tubo per infusione.

Stabilità

36 mesi, liofilizzato, in flacone chiuso di vetro trasparente.

Stabilità dopo apertura

Flacone ricostituito: 24 ore in frigorifero a 2 - 8 °C. NON CONGELARE.

Confezione ricostituita: 16 ore in frigorifero a 2 - 8 °C, compreso il tempo di infusione. NON CONGELARE.

Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero a 2 - 8° C al riparo dalla luce. NON CONGELARE.

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Padcev è un prodotto antineoplastico. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Prima dell'uso ricostituire il flacone di Padcev con acqua sterile per preparazioni iniettabili (SWFI). La soluzione ricostituita viene poi diluita in una sacca per infusione endovenosa contenente una soluzione sterile con destrosio 5%, o con sodio cloruro 0,9%, o con ringer lattato sterile.

Istruzioni per la preparazione e l'impiego

Ricostituzione in flacone monodose

1.Seguire la procedura per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei farmaci antitumorali.

2.Per la ricostituzione e preparazione delle soluzioni, adottare le tecniche asettiche adeguate.

3.Calcolare la dose consigliata in base al peso del paziente e calcolare il numero e la potenza (20 mg o 30 mg) dei flaconcini necessari.

4.Ricostituire ogni flacone come segue e, se possibile, orientare il flusso del liquido SWFI verso le pareti del flacone e non direttamente verso la polvere liofilizzata:
a. Flacone perforabile da 20 mg: aggiungere 2,3 ml di SWFI per avere 10 mg/ml Padcev.
b. Flacone perforabile da 30 mg: aggiungere 3,3 ml di SWFI per avere 10 mg/ml Padcev.

5.Agitare lentamente ogni flacone finché il contenuto non è completamente sciolto. Lasciare riposare il flacone/i flaconi perforabile/i ricostituito/i per almeno 1 minuto, finché sono sparite le bolle. NON SCUOTERE IL FLACONE PERFORABILE.

6.Controllare visivamente la soluzione per verificare la presenza di particelle e colorazioni. La soluzione ricostituita dovrebbe essere da trasparente a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro e senza particelle visibili. Eliminare tutti i flaconi con particelle visibili o con liquido di colore diverso.

7.Sulla base della quantità di dose calcolata, la soluzione ricostituita andrebbe trasferita immediatamente dal flacone alla sacca per infusione. Questo prodotto non contiene conservanti. Se non si utilizza immediatamente il flacone ricostituito, è possibile conservarlo fino a 24 ore in frigorifero a 2 - 8 °C. NON CONGELARE. Una volta trascorso il tempo di conservazione consigliato, smaltire i flaconi con la soluzione ricostituita non utilizzati.

Diluizione nella sacca di infusione

8.Estrarre la quantità di dose calcolata di soluzione ricostituita dal flacone/dai flaconi e trasferirla in una sacca di infusione.

9.Diluire Padcev con destrosio 5% per preparazioni iniettabili, sodio cloruro 0,9% per preparazioni iniettabili, o Ringer lattato per preparazioni iniettabili. Le dimensioni della sacca di infusione dovrebbero consentire di contenere liquido per la diluizione sufficiente a ottenere una concentrazione finale da 0,3 mg/ml a 4 mg/ml di Padcev.

10.Mescolare la soluzione diluita ruotando con cura. NON AGITARE LA SACCA.

11.Verificare visivamente prima dell'uso che la sacca di infusione non presenti particelle o alterazioni di colore. La soluzione ricostituita dovrebbe essere da trasparente a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro e senza particelle visibili. NON utilizzare la sacca di infusione se si osservano particelle o cambi di colore.

12.Smaltire tutti i resti non utilizzati nel flacone monodose.

13.La sacca di infusione preparata non può essere conservata per più di 16 ore in frigorifero a 2 - 8 °C, compreso il tempo di infusione. NON CONGELARE.

Numero dell'omologazione

68291 (Swissmedic)

Confezioni

Flacone da 20 mg, sigillo in alluminio da 20 mm con anello verde e cappuccio verde: 1 [A].

Flacone da 30 mg, sigillo in alluminio da 20 mm con anello argento e cappuccio giallo: 1 [A].

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma AG 8304 Wallisellen

Stato dell'informazione

Maggio 2023