▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Ronapreve®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Casirivimabum, imdevimabum (prodotto geneticamente in cellule CHO [cellule ovariche di criceto cinese]).
Sostanze ausiliarie
Flaconcino con casirivimab: L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, polysorbatum 80*, saccharum**, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Flaconcino con imdevimab: L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, polysorbatum 80*, saccharum**, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
(* prodotto da mais geneticamente modificato, ** prodotto da barbabietola da zucchero geneticamente modificata).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione per iniezione/infusione
Impiego per via endovenosa/sottocutanea
Ronapreve è disponibile come:
Flaconcini monouso da 6 ml confezionati insieme
Ogni flaconcino con casirivimab contiene 300 mg di casirivimab per 2,5 ml (120 mg/ml).
Ogni flaconcino con imdevimab contiene 300 mg di imdevimab per 2,5 ml (120 mg/ml).
Flaconcini multidose da 20 ml confezionati insieme
Ogni flaconcino con casirivimab contiene 1332 mg di casirivimab per 11,1 ml (120 mg/ml).
Ogni flaconcino con imdevimab contiene 1332 mg di imdevimab per 11,1 ml (120 mg/ml).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Ronapreve è impiegato per:
·Trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) confermata, negli adulti o negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e un peso corporeo di almeno di 40 kg) che non richiedono ossigenoterapia o ricovero per COVID-19 e che sono ad alto rischio di decorso grave di COVID-19 (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
·Prevenzione di COVID-19 negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e un peso corporeo di almeno di 40 kg) che non sono in grado di stimolare una risposta immunitaria adeguata al vaccino contro SARS-CoV-2.
Ronapreve non è destinato a sostituire la vaccinazione anti-COVID-19.
Ronapreve deve essere utilizzato seguendo le raccomandazioni ufficiali.
La decisione di usare Ronapreve per il trattamento o la profilassi deve tener conto di ciò che è noto sulle caratteristiche delle varianti di SARS-CoV-2 circolanti, comprese le differenze regionali o geografiche, nonché le informazioni disponibili sulla suscettibilità a Ronapreve (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»)
Per escludere le varianti di SARS-CoV-2 in cui è stata dimostrata una ridotta suscettibilità a Ronapreve, la scelta della terapia antivirale deve basarsi su test molecolari o dati di sequenziamento, se disponibili.
Posologia/Impiego
La preparazione e la somministrazione di Ronapreve devono essere iniziate e supervisionate da un operatore sanitario qualificato. L'utilizzo deve avvenire in un ambiente in cui è possibile il trattamento di reazioni di ipersensibilità gravi, come l'anafilassi.
Per evitare errori terapeutici è importante controllare le etichette del flaconcino per assicurarsi che il medicamento che si sta per preparare e somministrare sia effettivamente Ronapreve.
Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, si consiglia di documentare ad ogni trattamento il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato.
Posologia abituale
Trattamento
Il dosaggio negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e un peso corporeo di almeno 40 kg è di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab. La somministrazione avviene contemporaneamente, con un'unica infusione endovenosa.
L'iniezione sottocutanea è una via di somministrazione alternativa se l'infusione endovenosa non è praticabile o comporterebbe un ritardo nel trattamento.
La somministrazione di Ronapreve deve essere iniziata il prima possibile dopo un test positivo per SARS-CoV-2 (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
Per la conferma di COVID-19 è preferibile un test di amplificazione dell'acido nucleico (NAAT).
Prevenzione
Profilassi post-esposizione
Il dosaggio negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e un peso corporeo di almeno 40 kg è di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab. La somministrazione avviene contemporaneamente, come infusione endovenosa unica o come iniezione sottocutanea.
La somministrazione di Ronapreve deve essere iniziata il prima possibile dopo esposizione a SARS-CoV-2 (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
Profilassi pre-esposizione
La dose iniziale è di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab come infusione endovenosa o iniezione sottocutanea.
Dosi successive di 300 mg di casirivimab e 300 mg di imdevimab possono essere somministrate come singola infusione endovenosa o come iniezione sottocutanea ogni 4 settimane (cfr. le rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).
Non vi sono dati su somministrazioni ripetute oltre le 24 settimane.
Somministrazione ritardata della dose
Se è stata omessa una delle dosi ripetute di Ronapreve, questa va somministrata il prima possibile. Per mantenere l'intervallo appropriato tra le dosi, va modificato lo schema posologico.
Adeguamento della dose/titolazione
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei soggetti con disturbi della funzionalità epatica di entità lieve non è necessario alcun aggiustamento posologico. Per soggetti con disturbi della funzionalità epatica di entità moderata sono disponibili solo dati limitati. Casirivimab e imdevimab non sono stati studiati in soggetti con disturbi della funzionalità epatica di entità grave (cfr. la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei soggetti con disturbi della funzionalità renale di entità lieve o moderata o con clearance della creatinina (CrCl) < 15 ml/min, compresi i pazienti in dialisi, non è necessario alcun aggiustamento posologico. Per soggetti con disturbi della funzionalità renale di entità grave sono disponibili solo di dati limitati (cfr. la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Pazienti anziani
Nei soggetti anziani non è richiesto alcun aggiustamento posologico di casirivimab e imdevimab (cfr. la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Bambini e adolescenti
Non è raccomandato alcun aggiustamento posologico nei bambini e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e un peso corporeo di almeno 40 kg (cfr. le rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti» e la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
La sicurezza e l'efficacia di casirivimab e imdevimab nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono ancora state dimostrate. Non sono disponibili dati in merito.
Modo di somministrazione
Ronapreve è previsto per infusione endovenosa o iniezione sottocutanea.
Infusione endovenosa
Per istruzioni dettagliate sulla preparazione e sulla somministrazione di Ronapreve, cfr. il paragrafo «Preparazione e somministrazione della dose» della sezione «Indicazioni per la manipolazione».
Tabella 1: Raccomandazioni per la diluizione e l'infusione endovenosa di 600mg casirivimab e 600mg imdevimab o di 300 mg casirivimab e 300 mg imdevimab
Indicazione | Capacità della sacca di infusione pronta per l'uso con 0,9 % cloruro di sodio o 5 % destrosio | Dose di Ronapreve (totale) | Volume totale per 1 dose | Volume di prelievo da ogni flaconcino per iniezione in una sacca di infusione pronta per l'uso contenente sodio cloruro allo 0,9 % o destrosio 5 % | Durata minima dell'infusione |
·Trattamento ·Profilassi post-esposizione – dose singola e ·Profilassi pre-esposizione – dose iniziale | 50 ml, 100 ml, 150 ml | Casirivimab 600 mg e imdevimab 600 mg (dose 1200 mg) | 10 ml | 2,5 ml da due flaconcini da 6 ml di casirivimab
2,5 ml da due flaconcini da 6 ml di imdevimab | 20 minuti |
250 ml | 5,0 ml da un flaconcino multidose da 20 ml di casirivimab
5,0 ml da un flaconcino multidose da 20 ml di imdevimab | 30 minuti |
·Profilassi pre-esposizione – dose successiva | 50 ml, 100 ml, 150 ml | Casirivimab 300 mg e imdevimab 300 mg (dose 600 mg) | 5 ml | 2,5 ml da un flaconcino da 6 ml di casirivimab
2,5 ml da un flaconcino da 6 ml di imdevimab | 20 minuti |
250 ml | 2,5 ml da un flaconcino multidose da 20 ml di casirivimab
2,5 ml da un flaconcino multidose da 20 ml di imdevimab | 30 minuti |
Se il paziente sviluppa segni di reazioni correlate all'infusione o altri effetti indesiderati, l'infusione può essere rallentata, interrotta o sospesa.
Iniezione sottocutanea
Per informazioni dettagliate sulla preparazione e sull'iniezione di Ronapreve, cfr. il paragrafo «Preparazione e somministrazione della dose» della sezione «Indicazioni per la manipolazione».
Le iniezioni sottocutanee devono essere somministrate ciascuna in una sede diversa: nelle cosce, nel lato esterno delle braccia o nell'addome, eccetto la zona di 5 cm intorno all'ombelico (periombelicale). Il girovita va evitato.
Per ridurre le reazioni nel sito di iniezione, si raccomanda agli operatori sanitari di praticare le iniezioni sottocutanee in quadranti diversi dell'addome, delle cosce o del lato esterno delle braccia, per separare spazialmente le iniezioni sottocutanee da 2,5 ml di casirivimab e imdevimab l'una dall'altra (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
Tabella 2: Preparazione di casirivimab e imdevimab per iniezione sottocutanea
Indicazione | Dose di Ronapreve (totale) | Volume totale per 1 dose | Volume da prelevare per la preparazione di 4 siringhe |
·Trattamento ·Profilassi post-esposizione – dose singola e ·Profilassi pre-esposizione – dose iniziale | Casirivimab 600 mg e imdevimab 600 mg (dose 1200 mg) | 10 ml | 2,5 ml da due flaconcini da 6 ml di casirivimab
2,5 ml da due flaconcini da 6 ml di imdevimab |
2,5 ml (2×) da un flaconcino multidose da 20 ml di casirivimab
2,5 ml (2×) da un flaconcino multidose da 20 ml di imdevimab |
·Profilassi pre-esposizione – dose successiva | Casirivimab 300 mg e imdevimab 300 mg (dose 600 mg) | 5 ml | 2,5 ml da un flaconcino da 6 ml di casirivimab
2,5 ml da un flaconcino da 6 ml di imdevimab |
2,5 ml da un flaconcino multidose da 20 ml di casirivimab
2,5 ml da un flaconcino multidose da 20 ml di imdevimab |
Controindicazioni
Ronapreve è controindicato nelle persone con ipersensibilità ai principi attivi o ad una qualsiasi delle loro sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Dopo la somministrazione i soggetti vanno monitorati secondo la prassi medica locale. Durante la somministrazione endovenosa del medicamento i pazienti vanno monitorati clinicamente e tenuti in osservazione per almeno 1 ora dopo il completamento della somministrazione.
Reazioni di ipersensibilità gravi, compresa l'anafilassi
Con l'uso di Ronapreve sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, compresa l'anafilassi. Se si verificano segni o sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa o anafilassi, interrompere immediatamente la somministrazione e avviare adeguate misure terapeutiche e/o di supporto.
Reazioni correlate all'infusione
La somministrazione endovenosa di Ronapreve ha provocato reazioni correlate all'infusione (infusion related reactions, IRR). Le IRR osservate negli studi clinici erano per lo più di entità da lieve a moderata e di solito si sono verificate durante l'infusione o nelle 24 ore successive. I segni e i sintomi più comunemente segnalati di tali reazioni erano nausea, brividi, capogiro (o sincope), eruzione cutanea, orticaria, prurito, tachipnea e vampate di calore (flushing). Le reazioni correlate all'infusione possono tuttavia manifestarsi anche come eventi gravi o potenzialmente letali e comprendere altri segni e sintomi. Se si verifica una IRR, considerare il rallentamento, la sospensione o l'interruzione dell'infusione e avviare un'adeguata terapia farmacologica e/o misure di supporto.
Nell'ambito dell'omologazione per l'impiego in situazioni di emergenza (Emergency Use Authorization) negli Stati Uniti sono stati osservati casi di sincope convulsiva (cfr. «Effetti indesiderati, Esperienze dall'impiego in situazioni di emergenza»). Le sincopi convulsive vanno distinte dalle crisi convulsive e vanno trattate come clinicamente indicato.
Interazioni
Non sono stati condotti studi sulle interazioni. Casirivimab e imdevimab sono anticorpi monoclonali che non vengono escreti per via renale o metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450. Pertanto, è improbabile che si verifichino interazioni con medicamenti concomitanti che vengono escreti per via renale o con sono substrati, induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450.
Vaccini anti-COVID-19
Casirivimab e imdevimab si legano a epitopi sulla proteina spike, che è usata come immunogeno in tutti i vaccini anti-COVID-19. Pertanto, vi è la possibilità che casirivimab e imdevimab influenzino la risposta ai vaccini anti-COVID-19. Per quanto riguarda la tempistica della vaccinazione dopo il trattamento con anticorpi monoclonali contro l'infezione da SARS-CoV-2, si applicano le attuali linee guida sulla vaccinazione.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Sull'uso di casirivimab e imdevimab nelle donne in gravidanza non sono disponibili dati ovvero sono disponibili solo di dati parziali. Non sono stati condotti studi sugli animali in relazione alla tossicità per la riproduzione (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). È noto che gli anticorpi umani del tipo immunoglobuline G1 (IgG1) attraversano la placenta. Non è noto se il potenziale trasferimento di casirivimab e imdevimab comporti un beneficio o un rischio per il feto in via di sviluppo. Ronapreve deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per la madre e il feto, tenendo in considerazione tutti i fattori di salute associati. Se una donna rimane incinta durante l'uso di questo medicamento, deve essere informata del fatto che non sia noto se esista un rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se casirivimab e imdevimab siano escreti nel latte materno.
Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti.
Poiché è noto che il latte materno contiene IgG materne e non è noto il rischio potenziale di effetti indesiderati del medicamento per il neonato allattato al seno, tenendo conto degli effetti positivi dell'allattamento sul bambino e dei benefici del trattamento per la donna, si deve decidere se interrompere l'allattamento oppure sospendere o rinunciare alla terapia con Ronapreve.
Fertilità
Non sono stati effettuati studi preclinici sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Ronapreve non ha effetti o ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Complessivamente, negli studi clinici, sono stati trattati con Ronapreve 8'596 soggetti (6'173 per via endovenosa e 2'423 per via sottocutanea). Gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza riguardano reazioni di ipersensibilità che includono reazioni correlate all'infusione e reazioni nel sito di iniezione.
Riassunto del profilo di sicurezza
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati (tabella 3) sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. La categoria di frequenza relativa ad ogni effetto indesiderato è riportata sulla base delle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (da ≥1/10'000 a < 1/1000), molto raro (<1/10'000).
Tabella 3: Elenco degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici
Classificazione sistemica organica | Effetto indesiderato | Categoria di frequenza |
Somministrazione endovenosa1 |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tachipnea* | Non comune |
Disturbi del sistema immunitario | Anafilassi | Raro |
Ipersensibilità | Raro |
Patologie del sistema nervoso | Capogiro* | Non comune |
Patologie vascolari | Vampate di calore (flushing)* | Non comune |
Patologie gastrointestinali | Nausea2* | Non comune |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito* | Non comune |
Eruzione cutanea* | Non comune |
Orticaria* | Raro |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Brividi* | Non comune |
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Reazioni correlate all'infusione | Non comune |
Somministrazione sottocutanea |
Patologie del sistema emolinfopoietico | Linfadenopatia2 * | Non comune |
Patologie del sistema nervoso | Capogiro3 | Non comune |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito3* | Raro |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni nel sito di iniezione3 | Comune |
1 Determinazione della frequenza da entrambi gli studi con somministrazione e.v. (COV-2067 e COV-2066).
2 Determinazione della frequenza dallo studio HV-2093 (studio con ripetute somministrazioni sottocutanee).
3 Determinazione della frequenza dallo studio COV-2069.
* In alcuni casi i sintomi di IRR e di RSI sono stati segnalati come reazioni avverse al medicamento.
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Reazioni di ipersensibilità compresa l'anafilassi
Durante tutto il programma di sviluppo clinico si sono verificate le seguenti reazioni di ipersensibilità di varia entità.
L'anafilassi/la reazione anafilattica è stata osservata nel programma di sviluppo clinico. È stata tuttavia rara, si è verificata entro 1 ora dalla fine dell'infusione e si è risolta dopo le terapie di supporto che includevano l'adrenalina (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Reazioni correlate all'infusione (IRR)
La somministrazione endovenosa di casirivimab e imdevimab ha provocato reazioni correlate all'infusione in tutti i gruppi di dosi degli studi clinici. Queste reazioni erano per lo più di entità da lieve a moderata, si sono verificate di solito durante l'infusione o entro 24 ore dalla fine dell'infusione e si sono risolte spontaneamente o con l'usuale terapia standard. I segni e i sintomi delle reazioni correlate all'infusione più comunemente segnalati erano nausea, brividi, capogiro (o sincope), eruzione cutanea, orticaria, prurito, tachipnea e vampate di calore (flushing). Si possono eventualmente prevedere anche altre manifestazioni cliniche di reazioni correlate all'infusione (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Reazioni nel sito di iniezione (RSI)
Reazioni nel sito di iniezione sono state segnalate in tutti gli studi di somministrazione sottocutanea, cioè sia studi a dose singola che studi a dose ripetuta. Tutte le reazioni nel sito di iniezione erano locali, di entità da lieve a moderata e reversibili spontaneamente o con l'usuale terapia standard. I segni e i sintomi più comunemente riportati di tali reazioni erano eritema, prurito, ecchimosi, edema, dolore/dolorabilità alla pressione e orticaria. Nello studio a dosi ripetute (HV-2093) è stata anche riscontrata una linfoadenopatia localizzata.
Bambini e adolescenti
Somministrazione endovenosa: non sono disponibili dati su pazienti pediatrici di età < 18 anni.
Somministrazione sottocutanea: nello studio COV-2069, adolescenti di età ≥12 e <18 anni hanno ricevuto un trattamento con Ronapreve e il profilo di sicurezza osservato era simile a quello dei pazienti adulti.
Pazienti anziani
Somministrazione endovenosa: nello studio COV-2067, pazienti di età ≥65 anni hanno ricevuto un trattamento con Ronapreve e il profilo di sicurezza osservato era simile a quello dei pazienti adulti di età < 65 anni.
Somministrazione sottocutanea: nello studio COV-2069, soggetti di età ≥65 anni sono stati trattati con Ronapreve e il profilo di sicurezza osservato era simile a quello dei pazienti adulti di età < 65 anni.
Esperienze dall'impiego in situazioni di emergenza
Nell'ambito dell'impiego di Ronapreve in situazioni di emergenza negli Stati Uniti sono stati osservati casi di sincope convulsiva in seguito alla somministrazione endovenosa e sottocutanea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche, vi è la possibilità di immunogenicità. La rilevazione dello sviluppo di anticorpi dipende in gran parte dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l'incidenza osservata di anticorpi (compresi gli anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da diversi fattori, come la metodologia del test, la manipolazione dei campioni, i tempi di raccolta dei campioni, i medicamenti concomitanti e la malattia di base. Per questi motivi, il confronto dell'incidenza di anticorpi contro casirivimab e imdevimab negli studi descritti di seguito con l'incidenza di anticorpi rilevata in altri studi o verso altri medicamenti, può essere fuorviante.
Nello studio COV-2067, dopo una singola dose endovenosa di Ronapreve (1200, 2400 o 8000 mg) fino al giorno 225, sono stati riscontrati anticorpi correlati al trattamento o incrementati dal trattamento contro casirivimab o imdevimab rispettivamente nello 0,8% (50/6192) e nell'1,8% (113/6186) dei partecipanti valutabili per gli anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibodies, ADA).
Di questi, lo 0,3% (18/6144) aveva solo anticorpi neutralizzanti contro imdevimab.
Nello studio COV-2069, dopo una singola dose sottocutanea di 1200 mg di Ronapreve fino al giorno 225, sono stati riscontrati anticorpi correlati al trattamento o incrementati dal trattamento contro casirivimab o imdevimab rispettivamente nel 14% (223/1595) e nel 18,2% (290/1595) dei partecipanti valutabili per gli ADA. Di questi, rispettivamente il 2,1% (33/1593) e il 10% (160/1593) aveva anticorpi neutralizzanti contro casirivimab o imdevimab.
Nello studio HV-2093, dopo una dose mensile ripetuta per via sottocutanea di 1200 mg di Ronapreve fino al giorno 365, sono stati riscontrati anticorpi correlati al trattamento o incrementati dal trattamento contro casirivimab o imdevimab rispettivamente nel 9,1% (65/717) e nel 16,7% (120/717) dei partecipanti valutabili per gli ADA. Di questi, rispettivamente l'1,5% (11/717) e il 6% (43/716) aveva anticorpi neutralizzanti contro casirivimab o imdevimab.
Sulla base dei dati disponibili sugli ADA, non è stato osservato alcun effetto dello stato ADA sulle concentrazioni sieriche di casirivimab e imdevimab o sulla sicurezza di Ronapreve. Tuttavia, a causa del numero limitato di soggetti ADA-positivi, non è possibile trarre conclusioni certe.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Negli studi clinici, sono state somministrate dosi fino a 8000 mg (4000 mg sia di casirivimab sia di imdevimab, circa 7 volte la dose raccomandata) con un profilo di sicurezza simile a quello della dose approvata.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di casirivimab e imdevimab. Il sovradosaggio deve essere trattato con misure generali di supporto, compreso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J06BD07
Meccanismo d'azione
Casirivimab (IgG1κ) e imdevimab (IgG1λ) sono due anticorpi monoclonali umani ricombinanti non modificati nelle rispettive regioni Fc. Casirivimab e imdevimab si legano a epitopi non sovrapposti del dominio di legame del recettore (RBD) della proteina spike della SARS-CoV-2 con una costante di dissociazione rispettivamente di KD = 45,8 pM e 46,7 pM. Casirivimab, imdevimab e casirivimab insieme a imdevimab hanno bloccato il legame RBD al recettore ACE2 umano con valori di IC50 rispettivamente di 56,4 pM, 165 pM e 81,8 pM.
Nei test cellulari, imdevimab e casirivimab hanno mostrato una citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e una fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP), ma nessuna citotossicità dipendente dal complemento.
Gli studi cellulari in vitro non hanno mostrato alcuna attività di potenziamento anticorpo-dipendente (antibody-dependent enhancement, ADE).
Attività antivirale
In un test di neutralizzazione del virus SARS-CoV-2 in cellule Vero E6, casirivimab, imdevimab e casirivimab insieme a imdevimab hanno neutralizzato SARS-CoV-2 (isolato USA-WA1/2020) con valori di IC50 rispettivamente di 37,4 pM (0,005 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml) e 31,0 pM (0,005 μg/ml).
Resistenza antivirale
Esiste un rischio potenziale di fallimento terapeutico dovuto allo sviluppo di varianti virali resistenti a casirivimab e imdevimab in associazione.
La potenza di neutralizzazione di casirivimab e imdevimab in associazione è stata valutata con le varianti della proteina S, comprese le varianti preoccupanti (variants of concern, VOC)/varianti di interesse (variants of interest, VOI), le varianti identificate negli studi in vitro di escape e le varianti dai dati genomici SARS-CoV-2 pubblicamente disponibili dalla Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID) (tabella 4).
Tabella 4: Dati sulla neutralizzazione in vitro con casirivimab e imdevimab di particelle simil-virali pseudotipizzate con la sequenza completa della proteina S di SARS-CoV-2 o dopo la sostituzione con le principali varianti preoccupanti/varianti di interesse della proteina S di SARS-CoV-2 o virus autentici
Variante con sostituzioni della proteina spike | Sostituzioni importanti testate | Suscettibilità ridotta (pseudovirus, variazione di x volte dell'IC50) | Suscettibilità ridotta (virus autentico, variazione di x volte dell'IC50) |
B.1.1.7 (Alpha) | Proteina S completaa | Nessuna variazioneb | Nessuna variazioneb |
B.1.351 (Beta) | Proteina S completac | Nessuna variazioneb | Nessuna variazioneb |
P.1 (Gamma) | Proteina S completad | Nessuna variazioneb | Nessuna variazioneb |
B.1.617.2 (Delta) | Proteina S completae | Nessuna variazioneb | Nessuna variazioneb |
AY.1 (Delta [+K417N]) | K417N+L452R+T478K | Nessuna variazioneb | Nessuna variazioneb |
B.1.427/B.1.429 (Epsilon) | L452R | Nessuna variazioneb | n.d. |
B.1.526 (Iota) | E484K | Nessuna variazioneb | n.d. |
B.1.617.1 (Kappa) | Proteina S completaf | Nessuna variazioneb | Nessuna variazioneb |
C.37 (Lambda) | L452R+F490S | Nessuna variazioneb | Nessuna variazioneb |
B.1.621 (Mu) | R346K+ E484K+ N501Y | Nessuna variazioneb | Nessuna variazioneb |
BA.1 (Omikron) | Proteina S completag | >1031 volte | n.d. |
BA.1.1 (Omikron) | Proteina S completah | >1461 volte | n.d. |
BA.2 (Omikron)i | Proteina S completaj | 325 volte | 513 volte |
BA.2.12.1 (Omikron)i | Proteina S completak | 275 volte | 239 volte |
BA.2.75 (Omikron)i | Proteina S completal | 881 volte | n.d. |
BA.2+R346T (Omikron)i | Proteina S completam | 1147 volte | n.d. |
BA.3 (Omikron)i | Proteina S completan | >1457 volte | n.d. |
BA.4/BA.5 (Omikron)i | Proteina S completao | 201 volte | n.d. |
BA.4.6 (Omikron)i | Proteina S completap | >1611 volte | n.d. |
BQ.1 (Omikron)i | Proteina S completaq | >1913 volte | n.d. |
BQ.1.1 (Omikron)i | Proteina S completar | >1368 volte | n.d. |
XBB (Omikron)i | Proteina S completas | >1368 volte | n.d. |
IC50, concentrazione necessaria per un'inibizione del 50%.
a Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante B.1.1.7 (Alpha) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.
b Nessuna variazione: riduzione della suscettibilità di ≤5 volte.
c ono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante B.1.351 (Beta) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni nella proteina spike rispetto al wild type: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.
d Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante P.1 (Gamma) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni nella proteina spike rispetto al wild type: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F.
e Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante B.1.617.2 (Delta) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N.
f Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante B.1.617.1 (Kappa) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: T95I, G142D, E154K, L452R, E484Q, D614G, P681R, Q1071H.
g Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante BA.1 (Omikron) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
h Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante BA.1.1 (Omikron) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
i I valori indicano la media geometrica del saggio con almeno 3 replicanti.
j Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera proteina spike di BA.2 (Omikron). Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
k Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante BA.2.12.1 (Omikron) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
l Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante BA.2.75 (Omikron) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
m Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante BA.2+R346T (Omikron) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
n Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante BA.3 (Omikron) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
o Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante BA.4/BA.5 (Omikron) della proteina spike. BA.4 e BA.5 presentano sequenze identiche della proteina S. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
p Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante BA.4.6 (Omikron) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
q Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante BQ.1 (Omikron) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
r Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante BQ.1.1 (Omikron) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
s Sono state testate le VLP pseudotipizzate con espressione dell'intera variante XBB (Omikron) della proteina spike. Nella variante sono presenti le seguenti variazioni della proteina spike rispetto al wild type: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
* Varianti preoccupanti/Varianti di interesse secondo la definizione del Centers for Disease Control and Prevention (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}.
Abbreviazioni: del, delezione; ins, inserimento; n.d., non determinata.
Per le varianti per le quali sono stati condotti saggi con replicanti sono riportati i dati del primo replicante per ciascuna variante (a meno che sia riportata una media geometrica, come indicato dalla nota a piè di pagina «k»), con l'eccezione dei saggi in cui sono stati utilizzati replicanti a causa di un errore nel saggio iniziale.
Attenuazione della risposta immunitaria
Esiste un rischio teorico che la somministrazione di anticorpi possa indebolire la risposta immunitaria endogena al virus SARS-CoV-2 e aumentare la suscettibilità individuale alla reinfezione.
Farmacodinamica
Efficacia clinica
Trattamento di COVID-19
Studio COV-2067
COV-2067 è uno studio clinico di fase III randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco per la valutazione di Ronapreve (casirivimab e imdevimab) nel trattamento di adulti sintomatici, con COVID-19 confermata da RT-qPCR, non ricoverati o senza necessità di ossigenoterapia. I partecipanti sono stati randomizzati entro 7 giorni dall'inizio dei sintomi.
Nella coorte 1 di fase III, 4567 partecipanti, con almeno un fattore di rischio per decorso grave di COVID-19, sono stati randomizzati nei seguenti gruppi entro 7 giorni dall'inizio dei sintomi: infusione endovenosa singola di 1200 mg di Ronapreve (600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab) (n = 838), 2400 mg di Ronapreve (1200 mg di casirivimab e 1200 mg di imdevimab) (n = 1529), 8000 mg di Ronapreve (4000 mg di casirivimab e 4000 mg di imdevimab) (n = 700) o placebo (n = 1500). All'inizio della fase III, Ronapreve è stato somministrato in due posologie, 8000 mg e 2400 mg. Tuttavia, poiché le analisi di efficacia dei dati degli studi di fase I/II erano simili per le due posologie, la sezione della fase III del protocollo è stata successivamente modificata per confrontare sia la dose da 2400 mg sia quella da 1200 mg con il placebo. Sono stati effettuati confronti tra i soggetti che hanno ricevuto la rispettiva dose di Ronapreve dopo la randomizzazione e quelli randomizzati al gruppo placebo nello stesso momento.
L'età mediana di tutti i partecipanti randomizzati con almeno un fattore di rischio al basale era di 50 anni (il 13% dei soggetti aveva 65 anni o più), il 52% dei partecipanti era di sesso femminile, l'84% era di etnia bianca, il 5% era di etnia nera o afroamericana, il 36% era di etnia ispanica o latinoamericana. I dati demografici e le caratteristiche della malattia all'arruolamento erano ben bilanciati nei gruppi di trattamento con casirivimab e imdevimab e placebo. La durata mediana dalla comparsa dei sintomi alla randomizzazione era di 3 giorni in tutti i gruppi.
Endpoint primario
L'endpoint primario era la proporzione di soggetti con ≥1 ricovero legato a COVID-19 o morte per qualsiasi causa fino al giorno 29 compreso, tra i soggetti con risultato positivo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR dei tamponi rinofaringei al momento della randomizzazione e con almeno un fattore di rischio per decorso grave di COVID-19 (serie di analisi completa modificata, modified full analysis set, mFAS). I fattori di rischio per lo sviluppo di COVID-19 grave elencati nel protocollo comprendevano età > 50 anni, obesità definita da un BMI ≥30 kg/m2, malattie cardiovascolari compresa l'ipertensione, malattie polmonari croniche compresa l'asma, diabete mellito tipo 1 e tipo 2, nefropatie croniche compresi i pazienti in dialisi, epatopatie croniche, gravidanza e pazienti immunosoppressi.
Tabella 5: Endpoint primario dello studio COV-2067
| 1200 mg e.v. | Placebo | 2400 mg e.v. | Placebo |
n = 736 | n = 748 | n = 1355 | n = 1341 |
Pazienti con ≥1 ricovero o morte correlati a COVID-19 fino al giorno 29 compreso |
Riduzione del rischio | 70% (p = 0,0024) | 71% (p < 0,0001) |
Numero di pazienti con eventi | 7 (1,0%) | 24 (3,2%) | 18 (1,3%) | 62 (4,6%) |
Prevenzione di COVID-19
Lo studio COV-2069 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha valutato la somministrazione sottocutanea di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab rispetto al placebo per la profilassi di COVID-19 in soggetti asintomatici che hanno avuto dei contatti con familiari con infezione sintomatica da SARS-CoV-2 (casi indice). I soggetti non erano stati precedentemente sottoposti a vaccinazione anti-SARS-CoV-2.
I soggetti sono stati randomizzati in rapporto di 1:1 a ricevere l'associazione casirivimab e imdevimab o il placebo nelle 96 ore successive alla raccolta del primo campione del caso indice con risultato positivo al test diagnostico per SARS-CoV-2 (RT-qPCR).
I soggetti randomizzati con risultato negativo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR al basale sono stati assegnati alla coorte A, mentre quelli con risultato positivo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR sono stati assegnati alla coorte B.
Coorte A
La popolazione oggetto dell'analisi primaria ha compreso soggetti con risultato negativo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR e sieronegatività al basale. I soggetti sieropositivi o che presentavano una sierologia indeterminata/mancante sono stati esclusi dall'analisi primaria di efficacia. Per quanto riguarda la popolazione basale oggetto dell'analisi primaria, l'età mediana era pari a 44 anni (con il 9% dei soggetti di età pari o superiore a 65 anni) e il 54% dei soggetti era di sesso femminile. Al basale i dati demografici e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciati tra i gruppi di trattamento con l'associazione casirivimab più imdevimab e con placebo.
L'endpoint primario era la percentuale di soggetti con sviluppo di una forma sintomatica di COVID-19 confermata mediante RT-qPCR fino al giorno 29. Rispetto al placebo, con il trattamento di associazione casirivimab più imdevimab è stata osservata una riduzione statisticamente significativa pari all'81% del rischio di sviluppare COVID-19 sintomatica. In un'analisi di sensibilità comprensiva di tutti i soggetti che al basale, indipendentemente dallo stato sierologico, presentavano un risultato negativo alla RT-qPCR, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa pari all'82% del rischio di sviluppare COVID-19 sintomatica con il trattamento di associazione casirivimab più imdevimab rispetto al placebo.
Tabella 6: Analisi primaria dello studio COV-2069, coorte A
| Ronapreve (dose singola 1200 mg) | Placebo |
Gruppo di analisi primaria: sieronegativi all'inizio del trattamento | n = 753 | n = 752 |
Rischio di COVID-19 |
Fino al giorno 29 compreso (endpoint primario) |
Riduzione del rischio non corretta (odds ratio corretto, valore p) | 81 % (0,17; p < 0,0001) |
Numero di persone con eventi | 11 (1,5 %) | 59 (7,8 %) |
Intervallo di confidenza (IC) con valore p basato sull'odds ratio (gruppo casirivimab e imdevimab vs gruppo placebo) usando un modello di regressione logistica con effetti categoriali fissi del gruppo di trattamento, gruppo di età (età in anni: ≥12 a < 50 e ≥50) e regione (USA vs non USA).
Coorte B
La popolazione oggetto dell'analisi primaria ha incluso i soggetti asintomatici che all'inizio del trattamento erano positivi per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR e sieronegativi.
Per quanto riguarda la popolazione oggetto dell'analisi primaria al basale, l'età mediana era pari a 40 anni (con l'11% dei soggetti di età pari o superiore a 65 anni) e il 55% dei soggetti era di sesso femminile. Al basale i dati demografici e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciati tra i gruppi di trattamento con l'associazione casirivimab più imdevimab e con placebo.
L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di soggetti che sviluppavano COVID-19 confermato dalla RT-qPCR entro il giorno 29. Il rischio di sviluppare COVID-19 con il trattamento con casirivimab e imdevimab rispetto al placebo si è ridotto del 31%. In un'analisi di sensibilità che ha incluso tutti i partecipanti allo studio positivi alla RT-qPCR al basale, indipendentemente dallo stato sierologico al basale, il trattamento con casirivimab e imdevimab ha mostrato una riduzione del rischio del 35% per un COVID-19 confermato da RT-qPCR rispetto al placebo.
Tabella 7: Analisi primaria dello studio COV-2069, coorte B
| Ronapreve (dose singola 1200 mg) | Placebo |
Gruppo di analisi primaria: sieronegativi all'inizio del trattamento | n = 100 | n = 104 |
Rischio di COVID-19 |
Riduzione del rischio globale fino al giorno 29 compreso (endpoint primario) |
Riduzione del rischio non corretta (odds ratio corretto, valore p) | 31 % (0,54; p = 0,0380) |
Numero di persone con eventi | 29 (29 %) | 44 (42,3 %) |
Intervallo di confidenza (IC) con valore p basato sull'odds ratio (gruppo casirivimab e imdevimab vs gruppo placebo) usando un modello di regressione logistica con effetti categoriali fissi del gruppo di trattamento, gruppo di età (età in anni: ≥12 a < 50 e ≥50) e regione (USA vs non USA).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione endovenosa di una singola dose, sia casirivimab sia imdevimab hanno mostrato una farmacocinetica lineare e dose-proporzionale da 300 mg di Ronapreve (150 mg di casirivimab e 150 mg di imdevimab) a 8000 mg di Ronapreve (4000 mg di casirivimab e 4000 mg di imdevimab). La tabella 8 fornisce un riassunto dei parametri farmacocinetici dopo la somministrazione endovenosa di una singola dose (600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab), calcolati utilizzando un modello farmacocinetico di popolazione per ciascun anticorpo basato sui dati di 3687 (casirivimab) e 3716 soggetti (imdevimab).
Tabella 8: Riassunto dei parametri farmacocinetici per casirivimab e imdevimab dopo una singola dose di 1200 mg di Ronapreve per via endovenosa
Parametro farmacocinetico1 | Casirivimab | Imdevimab |
AUC0–28 (mg die/l)2 | 1754,9 (380,50) | 1600,8 (320,88) |
AUCinf (mg die/l)3 | 3563,6 (1239,61) | 2890,5 (876,31) |
Cmax (mg/l)4 | 182,7 (81,45) | 181,7 (77,78) |
C28 (mg/l)5 | 37,9 (10,33) | 31,0 (8,24) |
Emivita (giorni) | 31,2 (10,59) | 27,3 (7,73) |
1 Media (DS), dove DS è la deviazione standard della media aritmetica; 2 AUC0–28 = area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 al giorno 28 dopo la somministrazione della dose; 3 AUCinf = area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 all'infinito; 4 Cmax = concentrazione massima nel siero che rappresenta la concentrazione alla fine dell'infusione, 5 C28 = concentrazione 28 giorni dopo la somministrazione, cioè il giorno 29.
La tabella 9 mostra un riassunto dei parametri farmacocinetici dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose (600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab) sulla base dl modello farmacocinetico di popolazione per ogni anticorpo.
Tabella 9: Riassunto dei parametri farmacocinetici per casirivimab e imdevimab dopo una singola dose di 1200 mg di Ronapreve per via sottocutanea
Parametro farmacocinetico1 | Casirivimab | Imdevimab |
AUC0–28 (mg die/l)2 | 1121,7 (243,12) | 1016,9 (203,92) |
AUCinf (mg die/l)3 | 2559,5 (890,35) | 2073,3 (628,60) |
Cmax (mg/l)4 | 52,2 (12,15) | 49,2 (11,01) |
Tmax (giorno)5, 6 | 6,7 [3,4, 13,6] | 6,6 [3,4, 13,6] |
C28 (mg/l)7 | 30,5 (7,55) | 25,9 (6,07) |
1 Media (DS), dove DS è la deviazione standard della media aritmetica; 2 AUC0–28 = area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 al giorno 28 dopo la somministrazione della dose; 3 AUCinf = area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 all'infinito; 4 Cmax = concentrazione massima nel siero, 5 Tmax = tempo fino al raggiungimento della Cmax; 6 Mediana [minimo, massimo]; 7 C28 = concentrazione 28 giorni dopo la somministrazione, cioè il giorno 29.
La tabella 10 mostra un riassunto dei parametri farmacocinetici dopo una singola dose saturante endovenosa di 1200 mg di Ronapreve (600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab) seguita da dosi multiple endovenose di 600 mg di Ronapreve ogni 4 settimane (300 mg di casirivimab e 300 mg di imdevimab) sulla base del modello farmacocinetico di popolazione per ciascun anticorpo.
Tabella 10: Riassunto dei parametri farmacocinetici per casirivimab e imdevimab dopo una singola dose saturante di 1200 mg di Ronapreve per via endovenosa e dosi di mantenimento di 600 mg di Ronapreve per via endovenosa q4w
Parametro farmacocinetico1 | Casirivimab | Imdevimab |
AUCtau,ss (mg die/l)2 | 1767,5 (605,79) | 1436,8 (432,87) |
Cmax,ss (mg/l)3 | 133,8 (46,51) | 122,4 (41,67) |
Cvalle (mg/l)4 | 42,6 (19,72) | 31,7 (13,56) |
C28 (mg/l)5 | 37,9 (10,32) | 31,0 (8,24) |
AR6 | 1,0 (0,241) | 0,893 (0,174) |
1 Media (DS), dove DS è la deviazione standard della media aritmetica; 2 AUCtau,ss = area sotto la curva concentrazione-tempo in un intervallo di dosaggio allo stato stazionario; 3 Cmax,ss = concentrazione massima allo stato stazionario; 4 Cvalle,ss = concentrazione di valle allo stato stazionario; 5 C28 = concentrazione 28 giorni dopo la prima dose; 6 Il rapporto di accumulo (AR) è calcolato dalla formula 
(PD = prima dose); q4w = ogni 4 settimane.
La tabella 11 mostra un riassunto dei parametri farmacocinetici dopo una singola dose saturante sottocutanea di 1200 mg di Ronapreve (600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab) seguita da dosi sottocutanee multiple di 600 mg di Ronapreve ogni 4 settimane (300 mg di casirivimab e 300 mg di imdevimab) sulla base del modello farmacocinetico di popolazione per ciascun anticorpo.
Tabella 11: Riassunto dei parametri farmacocinetici per casirivimab e imdevimab dopo una singola dose saturante sottocutanea di 1200 mg e dosi di mantenimento sottocutanee di 600 mg di Ronapreve q4w
Parametro farmacocinetico1 | Casirivimab | Imdevimab |
AUCtau,ss (mg die/l)2 | 1268,9 (434,68) | 1030,1 (310,30) |
Cmax,ss (mg/l)3 | 56,0 (16,81) | 47,0 (12,43) |
Cvalle (mg/l)4 | 34,0 (14,56) | 26,1 (10,17) |
C28 (mg/l)5 | 30,5 (7,55) | 25,9 (6,07) |
AR6 | 1,13 (0,288) | 1,01 (0,213) |
1 Media (DS), dove DS è la deviazione standard della media aritmetica; 2 AUCtau,ss = area sotto la curva concentrazione-tempo in un intervallo di dosaggio allo stato stazionario; 3 Cmax,ss = concentrazione massima allo stato stazionario; 4 Cvalle,ss = concentrazione di valle allo stato stazionario; 5 C28 = concentrazione 28 giorni dopo la prima dose; 6 Il rapporto di accumulo (AR) è calcolato dalla formula (PD = prima dose); q4w = ogni 4 settimane.
Per quanto riguarda la somministrazione endovenosa e sottocutanea preventiva ripetuta, sulla base di simulazioni farmacocinetiche di popolazione, si può prevedere che la Cvalle,ss mediana prevista di casirivimab e imdevimab nel siero sia simile alle concentrazioni sieriche mediane misurate il giorno 29 dopo una singola dose sottocutanea di 1200 mg di Ronapreve (600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab).
La tabella 8 e la tabella 9 forniscono la media stimata (deviazione standard) Cmax e C28 di casirivimab e imdevimab dopo una singola dose di 1200 mg (600 mg di ciascun anticorpo monoclonale) e.v. e s.c., in base a un modello farmacocinetico di popolazione. Il tempo mediano (range) per raggiungere la concentrazione sierica massima stimata di casirivimab e imdevimab (Tmax) dopo una singola dose sottocutanea di 1200 mg (600 mg di ciascun anticorpo monoclonale) è di 6,7 (3,4–13,6) giorni per casirivimab e 6,6 (3,4–13,6) giorni per imdevimab (tabella 9).
Dopo la somministrazione sottocutanea di casirivimab e imdevimab come dose singola di 1200 mg (600 mg di ciascun anticorpo monoclonale), la biodisponibilità stimata dalla farmacocinetica di popolazione è risultata del 71,8% per casirivimab e del 71,7% per imdevimab.
Distribuzione
Il volume di distribuzione totale stimato da un'analisi farmacocinetica di popolazione è pari a 7,161 l per casirivimab e 7,425 l per imdevimab.
Metabolismo
Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo poiché casirivimab e imdevimab sono proteine. Poiché casirivimab e imdevimab sono anticorpi monoclonali IgG1 umani, si può presumere che vengano degradati nello stesso modo delle IgG endogene attraverso le vie metaboliche cataboliche dei piccoli peptidi e aminoacidi.
Eliminazione
Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita di eliminazione e la clearance dopo una singola somministrazione di 600 mg di ciascuno degli anticorpi monoclonali erano in media (5o, 95o percentile) 29,8 (16,4, 43,1) giorni e rispettivamente 0,188 (0,11, 0,3) l/giorno per casirivimab e 26,2 (16,9, 35,6) giorni e 0,227 (0,15, 0,35) l/giorno per imdevimab.
Escrezione
Casirivimab e imdevimab sono anticorpi monoclonali, il che rende improbabile l'escrezione renale.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Con un'analisi farmacocinetica di popolazione è stata studiata l'influenza sulla farmacocinetica di Ronapreve di tutte le covariate studiate e delle covariate significative analizzate statisticamente (sesso, peso corporeo e albuminemia basale sulla clearance [CL] e sul volume centrale di distribuzione [Vc], nonché etnia, disturbo della funzionalità epatica lieve e carica virale basale sulla CL). Questa analisi non ha indicato alcun impatto clinicamente rilevante sull'esposizione a casirivimab e imdevimab: età (mediana: 42 anni, range: 18–96 anni), sesso (maschile, femminile), peso corporeo (mediana: 81,5 kg, range: 35,5–201 kg), etnia (neri, altro [bianchi, asiatici, indigeni degli USA]), albuminemia al basale (mediana: 43 g/l, range: 26–56 g/l), disfunzione renale (funzione normale, insufficienza renale lieve/moderata, grave/terminale) e disfunzione epatica lieve (funzione normale, insufficienza epatica lieve/moderata, grave).
Tra tutte le covariate esaminate, il peso corporeo ha avuto la maggiore influenza sull'esposizione a casirivimab e imdevimab. Rispetto a un soggetto di riferimento che pesa 81 kg, l'esposizione (AUCgiorno28, Cmax e Cgiorno28) sia a casirivimab sia a imdevimab è superiore del 20–30% nei soggetti al 5o percentile del peso corporeo (55,4 kg) e inferiore del 20–25% nei soggetti al 95o percentile del peso corporeo (123 kg).
Rispetto a un soggetto di riferimento che pesa 81 kg, in un soggetto con la combinazione di covariate che porta alla più alta clearance di popolazione prevista di casirivimab e imdevimab (pelle chiara, sesso maschile, albumina 29 g/l, 151,8 kg), i coefficienti di AUCgiorno28, Cmax e Cgiorno28 previsti sono rispettivamente 0,48, 0,56 e 0,31 per casirivimab e 0,47, 0,56 e 0,28 per imdevimab.
Disturbi della funzionalità epatica
Non è prevedibile che casirivimab e imdevimab vengano eliminati in modo significativo attraverso il fegato. L'effetto di un disturbo della funzionalità epatica sull'esposizione a casirivimab e imdevimab è stato valutato utilizzando l'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con disturbi della funzionalità epatica di lieve entità (n = 586 per casirivimab e n = 599 per imdevimab) (bilirubina totale maggiore di 1,0–1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] e qualsiasi valore di aspartato aminotransferasi [AST]). Rispetto all'esposizione a casirivimab e imdevimab, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra pazienti con disturbi della funzionalità epatica di lieve entità e pazienti con funzione epatica normale. Sono disponibili dati limitati (n = 11) su pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. La farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grave entità non è stata studiata.
Disfunzioni renali
Casirivimab e imdevimab sono anticorpi monoclonali che non dovrebbero avere un'eliminazione renale significativa a causa della loro massa molecolare (> 69 kDa). In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, le concentrazioni sieriche di valle di casirivimab e imdevimab allo stato stazionario in pazienti con disturbi della funzionalità renale di entità lieve o moderata e in pazienti con CrCl < 15 ml/min, compresi i pazienti in dialisi, erano paragonabili a quelle dei soggetti con funzione renale normale. Relativamente a pazienti con disturbi della funzionalità renale di entità grave sono disponibili dati limitati (n = 3).
Pazienti anziani
Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età (da 18 anni a 96 anni) non si è rivelata una covariata significativa della farmacocinetica di casirivimab e imdevimab.
Rispetto a soggetti di età < 65 anni, l'esposizione a casirivimab e imdevimab è risultata simile in soggetti di età > 65 anni o ≥75 anni dopo somministrazione endovenosa o sottocutanea.
Bambini e adolescenti
Negli adolescenti con malattia COVID-19 (di età pari o superiore a 12 anni e un peso corporeo di almeno 40 kg nello studio COV-2067) che hanno ricevuto una singola dose di 1200 mg per via endovenosa, le concentrazioni medie ± DS alla fine dell'infusione e al giorno 28 post-dose erano rispettivamente 172 ± 96,9 mg/l e 54,3 ± 17,7 mg/l per casirivimab e 183 ± 101 mg/l e 45,3 ± 13,1 mg/l per imdevimab.
Per gli adolescenti non infettati da SARS-CoV-2 (di età pari o superiore a 12 anni e un peso corporeo di almeno 40 kg nello studio COV-2069) che hanno ricevuto una singola dose di 1200 mg per via sottocutanea, la concentrazione media ± DS al giorno 28 post-dose era rispettivamente di 44,9 ± 14,7 mg/l per casirivimab e 36,5 ± 13,2 mg/l per imdevimab. Nei bambini < 12 anni di età, la farmacocinetica di casirivimab e imdevimab non è ancora stata studiata.
Dati preclinici
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità, sulla genotossicità e sulla tossicità per la riproduzione con casirivimab e imdevimab.
In uno studio tossicologico su scimmie Cynomolgus, con un'esposizione equivalente a 30 volte l'esposizione terapeutica negli esseri umani, sono stati osservati aumenti lievi e transitori dei livelli di AST e ALT non associati a effetti collaterali, che erano probabilmente di origine muscolo-scheletrica e quindi legati alla procedura.
In studi di cross-reattività tissutale con casirivimab e imdevimab in tessuti adulti umani e di scimmia e in tessuti fetali umani, non è stato osservato alcun legame.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché per questo medicamento non esistono studi di compatibilità, esso non va miscelato con altri medicamenti.
Per quanto riguarda la somministrazione endovenosa, è stata dimostrata la compatibilità con la soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% e destrosio al 5% usate per la diluizione.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Flaconcini multidose da 20 ml confezionati insieme
La soluzione con casirivimab ovvero imdevimab non contiene conservanti. Dopo la prima puntura: se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, può essere conservato nel flaconcino a temperatura ambiente fino a 25 °C per 4 ore o refrigerato a una temperatura di 2–8 °C per un massimo di 24 ore. La conservazione del prodotto aperto per periodi più lunghi e in condizioni diverse è responsabilità dell'utilizzatore.
Flaconcini monodose da 6 ml confezionati insieme
La soluzione con casirivimab ovvero imdevimab non contiene conservanti. Dopo la prima puntura: il medicamento deve essere utilizzato immediatamente, eventuali quantità residue devono essere smaltite.
Soluzione diluita per somministrazione endovenosa
La soluzione nel flaconcino deve essere diluita prima dell'uso. La soluzione diluita con casirivimab ovvero imdevimab non contiene conservanti. La soluzione per infusione pronta è destinata all'uso immediato. La stabilità chimico-fisica dopo l'estrazione dal flaconcino è stata dimostrata per 20 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) e per 72 ore a una temperatura di 2–8 °C. Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione pronta deve essere utilizzata immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. In caso di conservazione al freddo, lasciare che la sacca di infusione endovenosa raggiunga la temperatura ambiente per circa 30 minuti prima dell'infusione.
Conservazione delle siringhe per somministrazione sottocutanea
La soluzione con casirivimab ovvero imdevimab non contiene conservanti, quindi le siringhe preparate devono essere usate immediatamente. La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) e per 72 ore a una temperatura di 2–8 °C. In caso di utilizzo non immediato, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. In caso di conservazione al freddo, lasciare che le siringhe raggiungano la temperatura ambiente per circa 10–15 minuti prima della somministrazione.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2–8 °C).
Non congelare. Non agitare.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicamento e delle siringhe per somministrazione sottocutanea, cfr. la sezione «Stabilità dopo apertura».
Indicazioni per la manipolazione
Preparazione e somministrazione della dose
Misure precauzionali generali
I flaconcini contenenti casirivimab e imdevimab devono essere ispezionati prima dell'uso per verificare la presenza di sostanze solide e variazioni di colore. Se si trovano sostanze solide o variazioni di colore, eliminare il flaconcino secondo le linee guida locali per lo smaltimento.
Infusione endovenosa
Preparazione dell'infusione endovenosa
Ronapreve deve essere preparato in condizioni asettiche da un operatore sanitario:
1.Prelevare i flaconcini di casirivimab e imdevimab dalla conservazione a freddo e lasciarli raggiungere la temperatura ambiente per circa 20 minuti prima della preparazione.
• Non esporre a calore diretto.
• Non agitare i flaconcini.
2.I flaconcini contenenti casirivimab e imdevimab devono essere ispezionati prima della somministrazione per verificare la presenza di sostanze solide e variazioni di colore. Se sono presenti sostanze solide o variazioni di colore, eliminare il flaconcino e utilizzarne uno nuovo.
• La soluzione in ogni flaconcino dovrebbe essere chiara o leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro.
3.È necessaria una sacca di infusione endovenosa pronta per l'uso (PVC o PO) contenente 50 ml, 100 ml, 150 ml o 250 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione iniettabile di destrosio al 5%.
4.Usando una siringa e un ago sterili, estrarre da ogni flaconcino il volume richiesto di casirivimab e imdevimab e iniettarlo in una sacca di infusione pronta per l'uso contenente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o una soluzione iniettabile di destrosio al 5% (cfr. la rubrica «Posologia/impiego», tabella 1).
5.Miscelare il contenuto della sacca di infusione capovolgendola delicatamente. Non agitare.
6.Ronapreve non contiene conservanti, quindi la soluzione diluita per infusione, per motivi microbiologici, deve essere somministrata immediatamente.
·Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. La stabilità chimico-fisica dopo l'estrazione dal flaconcino è stata dimostrata per 20 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) e per 72 ore a una temperatura di 2–8 °C. In caso di conservazione al freddo, lasciare che la sacca di infusione endovenosa raggiunga la temperatura ambiente per circa 30 minuti prima dell'infusione.
Somministrazione come infusione endovenosa
·Per l'infusione sono raccomandati i seguenti materiali:
·Set di infusione in cloruro di polivinile (PVC), PVC rivestito di polietilene (PE) o poliuretano (PU).
·Filtro finale in linea o aggiuntivo per somministrazione endovenosa con dimensione dei pori da 0,2 a 5 μm in polietersulfone, polisulfone o poliammide.
·Collegare il set di infusione alla sacca di infusione endovenosa.
·Preriempire il set di infusione.
·Infondere tutta la soluzione per infusione nella sacca tramite pompa o per gravità con una linea endovenosa con filtro finale sterile, in linea o aggiuntivo, con dimensione dei pori da 0,2 a 5 μm in polietersulfone, polisulfone o poliammide (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
·La soluzione per infusione preparata non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicamenti. Non è nota la compatibilità dell'iniezione di casirivimab e imdevimab con soluzioni endovenose e medicamenti diversi dal cloruro di sodio allo 0,9% o dalla soluzione iniettabile di destrosio al 5%.
·Dopo il completamento dell'infusione, sciacquare il tubo con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o destrosio al 5% per garantire che la dose richiesta sia stata completamente infusa.
·Dopo l'infusione endovenosa, i pazienti devono essere monitorati secondo la pratica medica locale.
Iniezione sottocutanea
Preparazione dell'iniezione sottocutanea
Prelevare il/i flaconcino/-i di casirivimab e imdevimab dalla conservazione a freddo e lasciarlo/-i raggiungere la temperatura ambiente per circa 20 minuti prima della preparazione. Non esporre a calore diretto. Non agitare il/i flaconcino/-i.
II/i flaconcino/-i contenente/-i casirivimab e imdevimab deve/-ono essere ispezionato/-i prima della somministrazione per verificare la presenza di sostanze solide e variazioni di colore. Se vengono rilevate sostanze solide o variazioni di colore, eliminare il flaconcino e utilizzarne uno nuovo. La soluzione in ogni flaconcino dovrebbe essere chiara o leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro.
1.Per preparare Ronapreve occorre utilizzare il numero necessario di siringhe (cfr. la rubrica «Posologia/impiego», tabella 2). Sono necessarie siringhe luer lock da 3 ml o 5 ml in polipropilene con attacco luer e cannule di trasferimento da 21 gauge.
2.Utilizzando una siringa e un ago sterili, prelevare in ogni siringa il volume richiesto di casirivimab e imdevimab dai rispettivi flaconcini (cfr. la rubrica «Posologia/impiego», tabella 2). Questo significa in totale 4 siringhe per la dose totale combinata di 1200 mg e 2 siringhe per la dose totale combinata di 600 mg. Conservare le quantità residue del prodotto nei flaconcini multidose secondo le istruzioni (cfr. la sezione «Stabilità dopo apertura»).
3.Per l'iniezione sottocutanea, sostituire la cannula di trasferimento calibro 21 con una cannula calibro 25 o 27.
4.Questo medicamento non contiene conservanti, quindi le siringhe preparate devono essere usate immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) e per 72 ore a una temperatura di 2–8 °C. In caso di conservazione a freddo, lasciare che le siringhe raggiungano la temperatura ambiente per circa 10–15 minuti prima della somministrazione.
Esecuzione dell'iniezione sottocutanea
·Tenere pronte 4 siringhe per l'iniezione sottocutanea della dose di 1200 mg di Ronapreve (600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego», tabella 2) e prepararle per le iniezioni sottocutanee.
·Tenere pronte 2 siringhe per l'iniezione sottocutanea della dose di 600 mg di Ronapreve (300 mg di casirivimab e 300 mg di imdevimab) (vedi rubrica «Posologia/impiego», tabella 2) e prepararle per le iniezioni sottocutanee.
·Le iniezioni sottocutanee devono essere somministrate una dopo l'altra, ciascuna in un sito di iniezione diverso: cosce, lato esterno delle braccia o addome, eccetto la zona di 5cm intorno all'ombelico (periombelicale). Il girovita va evitato.
·Le iniezioni sottocutanee di 2,5 ml ciascuna di casirivimab e imdevimab devono essere somministrate ciascuna in quadranti diversi dell'addome, delle cosce o del lato esterno delle braccia, per separarle spazialmente l'una dall'altra. NON iniettare su pelle sensibile, danneggiata, con ecchimosi o cicatrici.
Smaltimento di medicamenti non usati/scaduti
I medicamenti inutilizzati o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con le prescrizioni locali.
Numero dell'omologazione
68329 (Swissmedic).
Confezioni
Flaconcini multidose da 20 ml confezionati insieme:
2 flaconcini multidose contenenti ciascuno 11,1 ml di soluzione per iniezione/infusione [A]
Flaconcini monouso da 6 ml confezionati insieme
2 flaconcini monodose contenenti ciascuno 2,5 ml di soluzione per iniezione/infusione [A]
Titolare dell’omologazione
Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.
Stato dell'informazione
Ottobre 2023.