AIPS - Einzelabfrage

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

RYBREVANT^®, concentrato per preparazioni iniettabili

Janssen-Cilag AG

RYBREVANT ha ottenuto l'omologazione temporanea, cfr. la rubrica «Proprietà/effetti».

Composizione

Principi attivi

Amivantamab.

Sostanze ausiliarie

Sale bisodico biidrato dell'EDTA (equivalente a 17 μg di sodio), L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-metionina, polisorbato 80, saccarosio (595 mg), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

RYBREVANT è disponibile sotto forma di concentrato da incolore a giallo chiaro, per la preparazione di soluzioni iniettabili.

Ogni flaconcino è monouso e contiene 350 mg di amivantamab per 7 ml (50 mg di amivantamab per ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

RYBREVANT si usa come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico o non resecabile con mutazioni da inserzione nell'esone 20 del gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), i cui tumori hanno evidenziato progressione durante o dopo una chemioterapia a base di platino.

Posologia/Impiego

RYBREVANT deve essere somministrato da un operatore sanitario. In caso di comparsa di reazioni correlate all'infusione (IRR), sono necessarie misure adeguate di supporto medico (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

È necessario un medicamento pre-infusione (cfr. la rubrica "Posologia/impiego – medicamento pre-infusione»).

Se si rileva una mutazione da inserzione nell'esone 20 dell'EGFR utilizzando un test validato eseguito su campioni di plasma o tessuto, il paziente è idoneo al trattamento con RYBREVANT (cfr. la rubrica «Farmacodinamica - Efficacia clinica»).

Si consiglia di continuare il trattamento con RYBREVANT fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti prodotti applicando biotecnologie, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto per ogni trattamento.

Posologia abituale - adulti (≥18 anni)

La Tabella 1 e la Tabella 2 mostrano, rispettivamente, la posologia consigliata e lo schema di somministrazione per RYBREVANT.

Tabella 1: Dose raccomandata per RYBREVANT

* In caso di variazione del peso corporeo dopo l'inizio del trattamento non è necessario adeguare la dose.

Tabella 2: Schema di somministrazione per RYBREVANT

Velocità di infusione

RYBREVANT si somministra per via endovenosa alla velocità di infusione indicata nella Tabella 3. Data la frequenza di IRR alla prima dose, è bene considerare un'infusione in una vena periferica alla settimana 1 e 2 per minimizzare l'esposizione al medicamento in caso di IRR. Nelle settimane successive (a partire dalla settimana 3) l'infusione può essere somministrata attraverso una linea centrale. Si raccomanda di diluire la prima dose quanto più vicino possibile al momento della somministrazione per garantire la massima flessibilità nel trattamento delle IRR.

Tabella 3: Velocità di infusione per il trattamento con RYBREVANT

^* A partire dalla Settimana 5 i pazienti ricevono la dose ogni 2 settimane, cominciando nella Settimana 5.

^† In assenza di reazioni correlate all'infusione, la velocità di infusione iniziale può essere aumentata dopo 2 ore alla velocità di infusione prevista per le infusioni successive.

Trattamento pre-infusione

Per ridurre il rischio di IRR, far precedere la prima infusione di RYBREVANT (Settimana 1, Giorno 1 e 2) dalla somministrazione di antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi (cfr. Tabella 4). Dalla seconda settimana in poi, prima dell'infusione somministrare antistaminici e antipiretici (cfr. Tabella 4). In caso di necessità, è possibile somministrare antiemetici.

Tabella 4: Trattamento

^* Obbligatorio a ogni dose.

^‡ Obbligatorio alla prima dose (Settimana 1, Giorno 1 e 2); facoltativo alle dosi successive.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Le riduzioni della dose raccomandate per via di effetti indesiderati (cfr. Tabella 6) sono riportate nella Tabella 5.

Tabella 5: Riduzioni della dose di RYBREVANT a causa di effetti indesiderati/interazioni

Gli adeguamenti della dose raccomandati per via di effetti indesiderati sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Adeguamenti della dose di RYBREVANT per via di effetti indesiderati

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzione epatica

Non sono stati condotti studi formali su amivantamab in pazienti con insufficienza epatica. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario adeguare la dose nei pazienti con disturbo lieve della funzione epatica. Non sono disponibili dati sui pazienti con disturbo moderato o grave della funzione epatica (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzione renale

Non sono stati condotti studi formali su amivantamab in pazienti con insufficienza renale. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario adeguare la dose nei pazienti con disturbo lieve o moderato della funzione renale. Non sono disponibili dati sui pazienti con disturbo grave della funzione renale (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sui 362 pazienti trattati con RYBREVANT nell'ambito dello studio EDI1001 (CHRYSALIS), il 41% aveva almeno 65 anni e il 12% aveva almeno 75 anni. Nel complesso, non sono state rilevate differenze nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani. Non è richiesto alcun adattamento della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti (da 17 anni in giù)

La sicurezza e l'efficacia di RYBREVANT nei pazienti pediatrici non è dimostrata.

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose di RYBREVANT non viene somministrata come previsto, la dose deve essere assunta quanto prima e lo schema di somministrazione deve essere modificato di conseguenza, rispettando l'intervallo di trattamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una sostanza ausiliaria in funzione della composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

I dati riportati in «Avvertenze e misure precauzionali» si riferiscono al profilo di sicurezza riscontrato su 489 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che hanno ricevuto almeno una dose di RYBREVANT in monoterapia nell'ambito dello studio EDI1001.

Reazioni correlate all'infusione

Reazioni correlate all'infusione sono state osservate nel 66,7% dei pazienti trattati con RYBREVANT. Nel 98% dei casi le IRR sono state di grado 1-2 e nel 94% si sono manifestate in occasione della prima infusione nell'arco di 60 minuti (mediana) dalla somministrazione. I segni e i sintomi più comuni sono stati brividi, nausea, dispnea, vampate di calore, fastidio al petto e vomito.

Per ridurre il rischio di IRR, si deve far precedere la prima infusione (Settimana 1) di RYBREVANT dalla somministrazione di antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi. Prima delle infusioni successive si devono somministrare antistaminici e antipiretici. La prima infusione di RYBREVANT deve essere somministrata nella settimana 1, distribuita nei giorni 1 e 2 (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Il trattamento dei pazienti con RYBREVANT deve avvenire in un ambiente in cui sia disponibile un supporto medico adeguato per intervenire in caso di IRR. L'infusione di RYBREVANT deve essere interrotta al primo segno di IRR. Se clinicamente necessario, si devono somministrare medicamenti (glucocorticoidi, antistaminici, antipiretici) per trattare le IRR. Dopo che i sintomi si sono risolti, è possibile continuare l'infusione riducendo del 50% la velocità dell'infusione precedente. In caso di IRR ricorrenti di grado 3 o 4, RYBREVANT deve essere interrotto definitivamente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Malattia polmonare interstiziale

Il 2,7% dei pazienti in trattamento con RYBREVANT ha sviluppato malattia polmonare interstiziale (ILD) o reazioni avverse ILD-simili (ad es. polmonite). I pazienti con pregressa ILD, ILD indotta da medicamenti o polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi, o quelli con evidenza di ILD clinicamente attiva, non sono stati valutati.

I pazienti devono essere monitorati per sintomi suggestivi di ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse, febbre). Se compaiono sintomi, il trattamento con RYBREVANT deve essere interrotto fino a quando questi sintomi sono stati chiariti. I casi sospetti di ILD devono essere chiariti e trattati di conseguenza, se necessario. Nei pazienti con ILD confermata, RYBREVANT deve essere interrotto (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Effetti su cute e unghie

Nei pazienti in terapia con RYBREVANT sono comparsi esantema cutaneo (inclusa dermatite acneiforme), prurito e cute secca. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2, quelli di grado 3 si sono verificati nel 3,7% dei pazienti. Lo 0,2% dei pazienti ha evidenziato esantemi cutanei che hanno richiesto la sospensione di RYBREVANT. Gli esantemi cutanei sono comparsi di solito entro le prime 4 settimane di terapia (intervallo mediano fino all'insorgenza: 14 giorni). Si è sviluppata necrolisi epidermica tossica. Il trattamento con RYBREVANT ha dovuto essere interrotto quando è stata confermata la TEN. I pazienti in terapia con RYBREVANT hanno sviluppato paronichia. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2, paronichia di grado 3 è insorta nel 2,0% dei pazienti.

I pazienti devono essere istruiti a proteggersi dalla luce solare durante la terapia con RYBREVANT e per i 2 mesi successivi. A questo scopo, si raccomandano indumenti protettivi e l'applicazione di una crema solare. Per le zone di cute secca durante il trattamento con RYBREVANT, si raccomandano emollienti in crema, non a base alcolica. In caso di insorgenza di effetti su cute e unghie, avviare il trattamento con corticosteroidi per uso topico e antibiotici per uso topico e/o orale. Per eventi di grado 3 o di grado 2 a malapena tollerabili, integrare il trattamento con antibiotici sistemici e steroidi orali. In caso di necessità, consultare un dermatologo. Il trattamento con RYBREVANT deve essere sospeso, somministrato in dose ridotta o interrotto definitivamente in base alla gravità (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Patologie dell'occhio

Nei pazienti trattati con RYBREVANT sono state osservate patologie oculari, inclusa cheratite (0,4%). Altre reazioni avverse hanno incluso secchezza oculare, visione offuscata, prurito oculare, aumento della lacrimazione, deterioramento dell'acuità visiva, iperemia oculare, ptosi e alterazioni della crescita ciliare. Tutti gli eventi sono stati di gravità da 1 a 2. I pazienti che accusano un peggioramento della sintomatologia oculare devono essere indirizzati immediatamente da un oftalmologo. Si deve consigliare di non fare uso di lenti a contatto fino a quando i sintomi non siano stati chiariti.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione tra medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile:

Poiché sussiste il rischio che RYBREVANT somministrato in gravidanza possa causare danni al feto, alle pazienti in età fertile deve essere consigliato di fare uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con RYBREVANT e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati né relativi all'uomo né agli animali per valutare il rischio di RYBREVANT somministrato in gravidanza. La somministrazione di altri inibitori di EGFR e MET ad animali gravidi ha portato ad un aumento dell'incidenza di disturbi dello sviluppo embrio-fetale, letalità embrionale e aborto. Tenuto conto del suo meccanismo d'azione e dei risultati ottenuti su modelli animali, RYBREVANT potrebbe causare danni al feto se usato in gravidanza.

RYBREVANT non deve essere usato in gravidanza, tranne in caso di necessità per via delle condizioni cliniche della paziente. Se la gravidanza insorge in corso di terapia con questo medicamento, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il nascituro.

Allattamento

Non è noto se RYBREVANT sia escreto nel latte materno umano o animale, né se influisca sulla lattazione.

Alla luce dei potenziali effetti indesiderati gravi di RYBREVANT nel bambino allattato al seno, si consiglia alla madre di non allattare durante il trattamento con RYBREVANT e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati per determinare i potenziali effetti di RYBREVANT sulla fertilità maschile o femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. In caso di sintomi correlati al trattamento, compresi disturbi della vista, che ne compromettono la capacità di concentrazione e di reazione, il paziente non deve guidare o utilizzare macchine fino a quando queste reazioni non saranno scomparse.

Effetti indesiderati

La sicurezza di RYBREVANT è stata valutata nell'ambito dello studio EDI1001, in cui 489 pazienti sono stati trattati con monoterapia a base di amivantamab.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) sono stati esantema cutaneo, IRR, tossicità a carico delle unghie, ipoalbuminemia, stanchezza, edema, stomatite, stipsi e nausea. Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3 e 4 sono stati esantema cutaneo (3,9%), IRR (2,3%) e tossicità a carico delle unghie (2,0%). Gli effetti indesiderati gravi registrati nell' 1% dei pazienti sono stati malattia polmonare interstiziale (1,4%), IRR (1,2%) ed esantema cutaneo (1,0%). Il 4,1% dei pazienti ha interrotto il trattamento con RYBREVANT a causa di effetti indesiderati. L'effetto indesiderato più comune (>1%) che ha portato all'interruzione del trattamento sono state IRR (1,6%).

La Tabella 7 riporta gli effetti indesiderati osservati in tutti i pazienti trattati con RYBREVANT in monoterapia nello studio EDI1001. Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e raro (≥1/10'000, <1/1000). Nell'ambito di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 7: Effetti indesiderati osservati in tutti i pazienti trattati con amivantamab come monoterapia nello studio EDI1001

Nota: i partecipanti allo studio sono stati conteggiati una sola volta in relazione all'evento in questione, a prescindere dalla frequenza con cui questo si è manifestato.

^a tra cui albumina ematica ridotta, ipoalbuminemia

^b tra cui vertigini, vertigini da sforzo, vertigini posturali, vertigini rotatorie

^c tra cui blefarite, iperemia congiuntivale, irritazione corneale, occhio secco, episclerite, patologia dell'occhio, infiammazione oculare, prurito oculare, congiuntivite non infettiva, iperemia oculare

^d tra cui visione annebbiata, acuità visiva ridotta, disturbo della vista

^e tra cui ispessimento delle ciglia, crescita delle ciglia, tricomegalia

^f tra cui cheratite, cheratite puntata

^g tra cui malattia polmonare interstiziale, polmonite

^h tra cui ulcera aftosa, cheilite, glossite, erosione labiale, ulcera labiale, ulcerazione della bocca, mucosite, stomatite

ⁱ tra cui stipsi, dischezia

^j tra cui fastidio addominale, dolore addominale, dolore ipogastrico, dolore epigastrico, fastidio epigastrico, dolore gastrointestinale

^k tra cui alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, ipertransaminasemia

^l tra cui acne, dermatite, dermatite acneiforme, eritema, eritema multiforme, follicolite, impetigine, maculopatia, sindrome mano-piede (eritrodesia palmo-plantare), esantema perineale, dermatite periorale, pustole, esantema della cute, esantema eritematoso, eruzione maculare, eruzione maculo-papulare, eruzione papulare, esantema pruriginoso, eruzione pustolosa, eruzione vescicolare, desquamazione cutanea, lesione della cute

^m tra cui ricrescita di un'unghia, infezione del letto ungueale, distacco di cuticola, patologia delle unghie, distrofia delle unghie, onicoressi, onicoclasi, onicolisi, paronichia

ⁿ tra cui cute secca, eczema, eczema asteatosico, fessure cutanee, xeroderma

^o tra cui astenia, stanchezza/affaticamento grave

^p tra cui edema oculare, edema palpebrale, edema facciale, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, edema periorbitale, gonfiore periorbitale, gonfiore periferico, gonfiore facciale

Malattia polmonare interstiziale

Malattia polmonare interstiziale o effetti indesiderati ILD-simili sono stati riportati con l'uso sia di RYBREVANT sia di altri inibitori dell'EGFR. Malattia polmonare interstiziale o polmonite sono insorte nel 2,7% dei casi su 489 pazienti. (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono disponibili dati relativi a casi di posologia eccessiva con RYBREVANT. Non sono stati riportati casi di posologia eccessiva da studi clinici. In uno studio clinico in cui ai pazienti sono stati somministrati fino a 1'750 mg di amivantamab per via endovenosa, non è stata determinata alcuna dose massima tollerata.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico in caso di sovradosaggio di RYBREVANT. In caso di posologia eccessiva, interrompere l'uso di RYBREVANT e avviare misure generali di supporto fino a quando i segni clinici di tossicità non diminuiscono o si risolvono.

Proprietà/Effetti

Categoria farmacoterapeutica: inibitore di EGFR e di MET

Codice ATC

L01FX18

Meccanismo d'azione

Amivantamab è un anticorpo bispecifico EGFR e MET completamente umano, a basso tenore in glucosio, a base di IgG1, che induce un'attivazione mirata delle cellule immunitarie e che agisce sui tumori con mutazioni attivanti e resistenti del gene EGFR e con mutazioni e amplificazioni di MET. Amivantamab si lega al dominio extracellulare di EGFR e MET.

Gli studi preclinici mostrano che amivantamab è attivo contro i tumori che presentano mutazioni primarie da inserzione nell'esone 20 attivanti l'EGFR. Amivantamab inibisce le vie di segnalazione di EGFR e MET attraverso il blocco del legame con il ligando e la maggiore degradazione di EGFR e MET, impedendo in tal modo la crescita e la progressione del tumore. Poiché EGFR e MET sono presenti anche sulla superficie delle cellule tumorali, possono essere attaccati dalle cellule effettrici del sistema immunitario, come le cellule natural killer e i macrofagi, e distrutti da meccanismi di citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) o di trogocitosi.

Farmacodinamica

Albumina

Amivantamab ha indotto una diminuzione del livello di albumina nel siero. Ciò rappresenta un effetto farmacodinamico dell'inibizione della via di segnalazione di MET che si verifica tipicamente nelle prime 8 settimane. In seguito, il livello di albumina è rimasto stabile fino alla conclusione del trattamento con amivantamab.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, vi è una possibile immunogenicità anche con amivantamab. Il riscontro della formazione di anticorpi dipende in gran parte dalla sensibilità e dalla specificità del metodo di analisi. Inoltre, l'incidenza determinata di anticorpi positivi (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) dipende da vari fattori correlati al test, tra cui la metodologia utilizzata, la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo, il co-trattamento e le patologie di base. Per queste ragioni, confrontare l'incidenza degli anticorpi in diversi studi può essere fuorviante.

In uno studio clinico su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico trattati con RYBREVANT, 3 (1%) su 286 pazienti valutabili sono risultati positivi agli anticorpi anti-amivantamab. Non sono disponibili dati sufficienti per valutare l'impatto degli anticorpi anti-amivantamab sulla farmacocinetica, l'efficacia o la sicurezza di RYBREVANT.

Efficacia clinica

NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni nell'esone 20

EDI1001 (CHRYSALIS) è uno studio multicentrico, in aperto, multi-coorte volto a valutare la sicurezza e l'efficacia di RYBREVANT su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico. L'efficacia è stata valutata su 81 pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni da inserzione nell'esone 20 del gene EGFR che avevano evidenziato progressione di malattia durante o dopo una chemioterapia a base di platino e che erano stati tenuti sotto controllo per un periodo mediano di 9,7 mesi. Il riscontro di una mutazione da inserzione nell'esone 20 di EGFR è stato eseguito localmente utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS) o la reazione a catena della polimerasi (PCR) su campioni di tessuto neoplastico o di plasma. I pazienti <80 kg hanno ricevuto 1'050 mg e i pazienti ≥80 kg 1'400 mg di RYBREVANT per via endovenosa una volta a settimana per 4 settimane, poi ogni 2 settimane a partire dalla Settimana 5 fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I pazienti con metastasi cerebrali non trattate e i pazienti con pregressa ILD che negli ultimi 2 anni avevano ricevuto un trattamento a lungo termine con steroidi o altri immunosoppressori sono stati esclusi dallo studio. Sono stati esclusi dallo studio anche i pazienti con procedura operativa invasiva programmata, recente lesione traumatica o intervento chirurgico maggiore programmato entro 6 mesi dopo l'ultima dose del medicamento oggetto di studio. Gli effetti a livello intracranico non sono stati oggetto dello studio CHRYSALIS.

L'età mediana era di 62 anni (range: 42-84 anni), con il 9% dei pazienti ≥75 anni. Il 59% erano donne, il 49% asiatici e il 37% di razza bianca. Il numero mediano di terapie precedenti era di 2 (range: da 1 a 7 terapie). Al basale, il 99% aveva un performance status secondo i criteri dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 (99%), il 53% non aveva mai fumato, il 75% aveva un tumore in stadio IV e il 22% era già stato sottoposto a trattamento per metastasi cerebrali. Le inserzioni nell'esone 20 sono state rilevate in 8 siti diversi, di cui i più comuni sono risultati A767 (24%), S768 (16%), D770 (11%) e N771 (11%).

I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8: Risultati di efficacia ottenuti dallo studio EDI1001 (CHRYSALIS)

^a Revisione centrale indipendente in cieco secondo i criteri RECIST v1.1

^b Risposta confermata

^c Stima di Kaplan-Meier.

n. v. = non valutabile

Omologazione temporanea

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda di omologazione, il medicamento «RYBREVANT» viene omologato in via temporanea (art. 9a LATer). L'omologazione temporanea è necessariamente legata al tempestivo adempimento delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni previste nei tempi stabiliti, l'omologazione temporanea può essere trasformata in omologazione definitiva.

Farmacocinetica

L'area sotto la curva concentrazione-tempo di amivantamab (AUC1 settimana) ha evidenziato, in un intervallo di dose da 350 mg a 1'750 mg, un aumento proporzionale alla dose (da 0,25 a 1,25 volte la dose massima raccomandata).

Assorbimento

I parametri farmacocinetici di amivantamab sono riassunti nella tabella 9.

Tabella 9: Parametri farmacocinetici

^aN=25 per AUC_1 settimana e N=21 per AR AUC_{1 settimana (1a dose/5a dose)}.

^b N=7 per AR AUC_{1 settimana (1a dose/5a dose)}

Amivantamab è stato somministrato sotto forma di infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane e successivamente ogni 2 settimane, a partire dalla settimana 5, con dose frazionata alla prima somministrazione.

Abbreviazioni: C_max - concentrazione sierica massima; AUC_1 settimana e AUC_2 settimane - area sotto la curva concentrazione sierica-tempo una settimana e due settimane dopo la quinta dose, rispettivamente.

Le concentrazioni allo stato stazionario di amivantamab sono state raggiunte circa 2 mesi dopo l'inizio del dosaggio ogni 2 settimane (alla nona infusione) e l'accumulo medio allo stato stazionario è stato di 2,44 volte.

Distribuzione

La media, stimata sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, ± DS del volume di distribuzione di amivantamab dopo la somministrazione della dose raccomandata di RYBREVANT è stata di 5,13 ± 1,78 l.

Metabolismo

Non sono disponibili dati.

Eliminazione

Le stime della media ± SD della clearance e della media ± SD dell'emivita terminale sono state pari, rispettivamente, a 360 ± 144 ml/giorno e 11,3 ± 4,53 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In presenza di disturbo lieve della funzione epatica [(bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN) o (ULN <bilirubina totale ≤1,5 x ULN)] non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di amivantamab. L'effetto di un disturbo moderato (bilirubina totale da 1,5 a 3 x ULN) e grave (bilirubina totale >3 x ULN) della funzione epatica sulla farmacocinetica di amivantamab non è stato studiato.

Disturbi della funzione renale

Nei pazienti con disturbo lieve (60 ≤ clearance della creatinina [CrCl] <90 ml/min) o moderato (29 ≤CrCl <60 ml/min) della funzione renale, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di amivantamab. L'effetto di un disturbo grave (15 ≤CrCl <29 ml/min) della funzione renale sulla farmacocinetica di amivantamab non è stato studiato.

Pazienti anziani (a partire da 65 anni)

Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi dell'età (da 32 a 87 anni) sulla farmacocinetica di amivantamab.

Bambini e adolescenti (da 17 anni in giù)

La farmacocinetica di RYBREVANT nei pazienti pediatrici non è stata studiata.

Sesso

Nell'uomo, la clearance di amivantamab è risultata più alta del 24% rispetto a quella registrata nelle donne. Tuttavia, questa differenza è stata valutata come clinicamente non significativa.

Peso

Il volume centrale di distribuzione e la clearance di amivantamab sono aumentati in funzione del peso corporeo. A parità di dose, l'esposizione ad amivantamab è inferiore del 30-40% nei pazienti di peso ≥80 kg rispetto a quanto evidenziato nei pazienti di peso <80 kg. Quando la dose raccomandata di RYBREVANT è stata somministrata a pazienti <80 kg (1'050 mg) e a pazienti ≥80 kg (1'400 mg), le concentrazioni di amivantamab sono risultate comparabili.

Dati preclinici

Negli studi di tossicità con dosi ripetute nelle scimmie cynomolgus, amivantamab è stato ben tollerato a dosi settimanali fino a 120 mg/kg per via endovenosa per 6 settimane o 3 mesi (~6-8 volte la C_max e ~5-7 volte l'AUC nell'uomo dopo dosi e.v. di 1'050 e 1'400 mg). Non sono stati osservati effetti sulla funzione cardiovascolare, respiratoria o neurologica. La patologia clinica ha rivelato aumenti non negativi di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e globuline nel siero e una diminuzione non negativa dell'albumina rispetto al gruppo di controllo. Tutti i valori sono tornati al range normale dopo la conclusione del trattamento.

Cancerogenicità/mutagenicità

Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare il potenziale cancerogeno e genotossico di amivantamab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva per valutare i potenziali effetti di amivantamab.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Fatta eccezione per quelli menzionati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione», questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Flaconcini non aperti:

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore (cfr. la data di scadenza sull'imballaggio esterno).

Stabilità dopo apertura

Dopo la diluizione:

La soluzione diluita pronta per l'infusione non si conserva.

La stabilità chimico-fisica della soluzione diluita è stata dimostrata per un periodo di 10 ore a 15-25 °C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utente.

Somministrare le soluzioni diluite entro 10 ore (compreso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (da 15 °C a 25 °C) e a luce ambiente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicamento, cfr. la rubrica «Stabilità».

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione alla somministrazione

La soluzione di RYBREVANT deve essere diluita e preparata per l'infusione endovenosa da un operatore sanitario con l'ausilio di tecniche asettiche (cfr. la rubrica anche «Altre indicazioni»).

1.Calcolare la dose (1'050 mg o 1'400 mg) e il numero di flaconcini di RYBREVANT necessari in base al peso iniziale del paziente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego» e la tabella sottostante). Ogni flaconcino di RYBREVANT (7 ml) contiene 350 mg di amivantamab.

2.La soluzione di RYBREVANT deve essere da incolore a giallo chiaro. Non utilizzare se si rilevano alterazioni del colore o precipitato visibile.

3.Dalla sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione di destrosio al 5% [soluzione glucosata] o cloruro di sodio allo 0,9%, prelevare e scartare un volume pari a quello da somministrare di RYBREVANT (vale a dire, per ogni flaconcino di RYBREVANT prelevare e scartare 7 ml di diluente dalla sacca per infusione). Le sacche per infusione devono essere realizzate in cloruro di poliolefina (PVC), polipropilene (PP), polietilene (PE) o una miscela poliolefinica (PP + PE).

4.Da ogni flaconcino prelevare 7 ml di RYBREVANT e versarli nella sacca per infusione. Il volume finale della sacca per infusione deve essere di 250 ml. Ogni flaconcino contiene un eccesso di 0,5 ml, in modo da assicurare che si possa prelevare una quantità sufficiente. I residui inutilizzati che rimangono nel flaconcino devono essere eliminati.

5.Capovolgere delicatamente la sacca per mescolare la soluzione. Non agitare.

6.Prima della somministrazione, ispezionare visivamente la soluzione diluita. Non utilizzare se si rilevano alterazioni del colore o precipitato visibile.

7.Somministrare le soluzioni diluite entro 10 ore (compreso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (da 15 °C a 25 °C) e a luce ambiente.

Somministrazione

1.Somministrare la soluzione diluita per via endovenosa utilizzando un set per infusione con un regolatore di flusso e un filtro in linea sterile non pirogeno (PES), a basso legame proteico (fuso granulometrico 0,2 micron. I set per infusione devono essere realizzati in poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), PVC, PP o PE.

2.RYBREVANT non deve essere co-somministrato con altri medicamenti attraverso lo stesso accesso endovenoso.

3.Il medicamento è esclusivamente monouso. Smaltire il medicamento inutilizzato in conformità con le disposizioni vigenti localmente.

Numero dell'omologazione

68380 (Swissmedic).

Confezioni

Confezioni con 1 flaconcino da 350 mg/7 ml [A].

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG

Stato dell'informazione

Giugno 2022