â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Fluenz Tetra
AstraZeneca AG
Composizione
Principi attivi
Ceppi riassortanti (vivi attenuati) del virus dell'influenza* dei tipi** A/H1N1, A/H3N2, B/Yamagata e B/Victoria secondo le raccomandazioni annuali dell'OMS (per l'emisfero settentrionale).
* propagati in uova fecondate di gallina provenienti da allevamenti di polli sani.
** prodotti in cellule VERO mediante tecnologia di genetica inversa (reverse genetic technology). Questo prodotto contiene organismi geneticamente modificati (OGM).
Sostanze ausiliarie
Saccharum, dikalii phosphas, kalii dihydrogenophosphas, gelatina hydrolysata, arginini hydrochloridum, natrii hydrogenoglutamas monohydricus, aqua ad iniectabile.
Fluenz Tetra può contenere residui di uovo (come ovoalbumina e proteine del pollo) e gentamicina solfato, impiegati nel processo di fabbricazione (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Spray nasale, sospensione in applicatore nasale monouso (0,2 ml). Ogni dose contiene 107,0±0,5 FFU (fluorescent focus units) di ciascuno dei quattro ceppi riassortanti vivi attenuati del virus dell'influenza.
La sospensione si presenta da incolore a giallo pallido, da limpida a opalescente. Possono essere presenti piccole particelle bianche.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Immunizzazione attiva di bambini e adolescenti a partire dai 24 mesi di età e fino ai 18 anni, per la profilassi dell'influenza causata dai due sottotipi di virus influenzale A e dai due sottotipi di virus influenzale B contenuti nel vaccino.
Fluenz Tetra deve essere impiegato in accordo con le raccomandazioni ufficiali di vaccinazione.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
0,2 ml (somministrando 0,1 ml in ciascuna narice).
Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato a ogni dose somministrata.
Bambini:
Ai bambini di età compresa tra 2 e 8 anni non ancora mai vaccinati contro l'influenza stagionale deve essere somministrata una seconda dose a distanza di almeno 4 settimane.
Modo di somministrazione
Fluenz Tetra è esclusivamente per uso nasale.
Fluenz Tetra non deve essere iniettato per via parenterale.
Fluenz Tetra è somministrato suddividendo la dose nelle due narici. Dopo aver somministrato circa metà della dose in una narice, si somministra la seconda metà della dose nell'altra narice immediatamente o poco dopo. Il paziente può respirare normalmente durante la somministrazione del vaccino; non è necessario che inali attivamente o inspiri attraverso il naso.
Per le istruzioni relative alla somministrazione cfr. la rubrica «Altre indicazioni».
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, ad uno degli altri componenti (ad es. gelatina; cfr. la rubrica «Composizione») o alla gentamicina (un possibile residuo).
Reazione allergica grave (ad es. anafilassi) alle uova o alle proteine di uovo (ad es. ovoalbumina).
Bambini e adolescenti con immunodeficienza clinica a causa di condizioni patologiche o a seguito di terapie immunosoppressive, ad esempio: leucemie acute e croniche, linfomi, infezione sintomatica da HIV, immunodeficienza cellulare e trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio. Fluenz Tetra non è controindicato negli individui con infezione da HIV asintomatica né negli individui trattati con corticosteroidi topici/inalatori o corticosteroidi sistemici a basso dosaggio e in quelli che fanno uso di corticosteroidi come terapia sostitutiva, ad es. in caso di insufficienza surrenalica.
Bambini e adolescenti sotto i 18 anni sottoposti a terapia a base di salicilati a causa dell'associazione tra la sindrome di Reye con i salicilati e l'infezione da virus dell'influenza wild type.
Avvertenze e misure precauzionali
Rischio nei bambini sotto i 24 mesi
Fluenz Tetra non deve essere somministrato a bambini sotto i 24 mesi. Nel corso di uno studio clinico, nei bambini di età inferiore a 24 mesi è stato osservato un aumento delle ospedalizzazioni e del tasso di respiro sibilante a seguito della vaccinazione con la versione trivalente di Fluenz (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
Questi dati, relativi alla versione trivalente di Fluenz, sono di rilievo per Fluenz Tetra, dal momento che Fluenz Tetra è identico alla versione trivalente di Fluenz con l'unica differenza che in Fluenz Tetra è presente un quarto ceppo (un secondo ceppo B).
Asma grave o respiro sibilante acuto
In mancanza di sufficienti dati di studi clinici, Fluenz Tetra non deve essere somministrato a bambini e adolescenti che presentano asma grave o respiro sibilante acuto.
Trattamento di reazioni allergiche acute
Come con qualsiasi vaccino, occorre garantire che nell'eventualità di una reazione anafilattica in seguito alla somministrazione di Fluenz Tetra siano immediatamente disponibili un trattamento medico e un monitoraggio appropriati.
Coloro che ricevono il vaccino devono essere informati che Fluenz Tetra è un vaccino contenente virus vivi attenuati, per cui sussiste il rischio di trasmissione del virus a individui immunocompromessi. I vaccinati devono sforzarsi di evitare, per quanto possibile, qualsiasi contatto ravvicinato con individui gravemente immunocompromessi (ad es. riceventi di trapianto di midollo osseo in isolamento) per 1-2 settimane dopo la vaccinazione. Negli studi clinici condotti con Fluenz la massima concentrazione del virus vaccinale si è rilevata 2-3 giorni dopo la vaccinazione. Nelle situazioni in cui il contatto con individui gravemente immunocompromessi è inevitabile, si deve valutare il potenziale rischio di trasmissione del virus contenuto nel vaccino antinfluenzale a fronte del rischio di contrarre e trasmettere il virus dell'influenza wild type.
Non sono disponibili dati riguardanti la sicurezza dell'uso intranasale di Fluenz Tetra in bambini con malformazioni craniofacciali non corrette.
Interazioni
La vaccinazione con Fluenz Tetra deve essere evitata nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni in terapia con salicilati (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). La somministrazione di salicilati a bambini e adolescenti sotto i 18 anni nelle prime 4 settimane successive alla vaccinazione con Fluenz Tetra deve avvenire solo dietro indicazione medica.
È stato esaminato l'uso concomitante di Fluenz trivalente con i vaccini vivi attenuati contro morbillo, parotite, rosolia, varicella e poliovirus somministrati per via orale. Non è stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nelle risposte immunitarie ai vaccini contro morbillo, parotite, varicella e poliovirus somministrati per via orale o a Fluenz. La risposta immunitaria al vaccino contro la rosolia è invece risultata nettamente alterata. Considerando lo schema vaccinale a due dosi del vaccino della rosolia, tuttavia, questa alterazione non dovrebbe avere rilevanza dal punto di vista clinico. Questi studi svolti con Fluenz trivalente sono di rilievo per l'uso di Fluenz Tetra, dal momento che Fluenz Tetra (vaccino antinfluenzale, vivo attenuato, per uso nasale) è identico a Fluenz con l'unica differenza che in Fluenz Tetra è presente un quarto ceppo (un secondo ceppo B).
L'uso concomitante di Fluenz Tetra con vaccini inattivati non è stato esaminato.
L'uso concomitante di Fluenz Tetra con principi attivi antivirali efficaci contro i virus influenzali A e/o B non è stato esaminato. Tuttavia, considerata la possibilità che i principi attivi antivirali contro l'influenza riducano l'efficacia di Fluenz Tetra, si raccomanda quanto segue:
·non somministrare Fluenz Tetra prima che siano trascorse almeno 48 ore dal termine della terapia antivirale contro l'influenza.
·non impiegare terapie antivirali contro l'influenza nelle prime due settimane successive alla somministrazione di Fluenz Tetra, salvo dietro indicazione medica.
In caso di uso concomitante di una terapia antivirale contro l'influenza e di Fluenz Tetra, considerare eventualmente una vaccinazione di richiamo.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
L'esperienza disponibile finora sull'uso di Fluenz Tetra in donne in gravidanza è limitata. In un database di assicurazioni sanitarie statunitensi, per 138 casi di donne in gravidanza con somministrazione documentata di Fluenz trivalente non sono state trovate evidenze di significativi effetti negativi per le madri. In più di 300 casi presenti nella banca dati sulla sicurezza di AstraZeneca e in oltre 150 casi riportati dal sistema statunitense di segnalazione degli eventi avversi dei vaccini, in seguito alla somministrazione di Fluenz, versione trivalente e quadrivalente, a donne in gravidanza non sono stati osservati pattern insoliti di complicanze della gravidanza o di sviluppo fetale.
Sebbene gli studi sperimentali sugli animali non abbiano mostrato evidenze di effetti dannosi sulla salute né diretti né indiretti in relazione alla tossicità riproduttiva e studi condotti dopo l'introduzione sul mercato suggeriscano una certa sicurezza nei casi di somministrazione involontaria del vaccino, l'uso di Fluenz Tetra durante la gravidanza è sconsigliato.
Allattamento
Non è noto se Fluenz Tetra venga escreto nel latte materno. Fluenz Tetra non deve essere utilizzato durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non si prevede che il vaccino possa avere effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
L'esperienza relativa alla sicurezza della versione trivalente di Fluenz è di rilievo per l'uso di Fluenz Tetra, dal momento che Fluenz Tetra è identico alla versione trivalente di Fluenz con l'unica differenza che in Fluenz Tetra è presente un quarto ceppo (un secondo ceppo B).
I dati di sicurezza relativi all'uso di Fluenz Tetra sono basati sui risultati di studi clinici condotti con Fluenz Tetra su 2231 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 17 anni, studi clinici condotti con la versione trivalente di Fluenz in oltre 29'000 bambini e adolescenti, nonché studi effettuati dopo l'omologazione della versione trivalente di Fluenz in oltre 84'000 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 17 anni.
Per la versione trivalente di Fluenz si dispone inoltre di esperienza aggiuntiva acquisita dopo la relativa introduzione sul mercato. Il profilo di sicurezza di Fluenz Tetra emerso dagli studi clinici è risultato simile a quello della versione trivalente di Fluenz.
L'effetto collaterale più frequentemente osservato negli studi clinici è stata la congestione nasale/rinorrea.
Elenco degli effetti indesiderati
La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1'000); molto raro (<1/10 000).
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni da ipersensibilità (compresi edema della faccia, orticaria e, molto raramente, anafilassi)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: appetito ridotto (18,3%)
Patologie del sistema nervoso
Comune: mal di testa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: congestione nasale/rinorrea (56,7%)
Non comune: epistassi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: mialgia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: malessere (11,7%)
Comune: piressia
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
In uno studio clinico con controllo attivo (MI-CP111) è stato riscontrato un aumento del tasso di ospedalizzazioni (per qualunque causa) nei 180 giorni successivi alla somministrazione dell'ultima dose di vaccino nei bambini di età compresa tra 6 e 11 mesi (6,1% con la versione trivalente di Fluenz vs 2,6% con il vaccino antinfluenzale iniettabile). La maggior parte delle ospedalizzazioni era dovuta a infezioni gastrointestinali e delle vie aeree e si è verificata nelle 6 settimane successive alla vaccinazione.
Il tasso di ospedalizzazione non è risultato aumentato nei soggetti di età pari o superiore a 12 mesi che avevano ricevuto la versione trivalente di Fluenz. Nello stesso studio, nei bambini di età compresa tra 6 e 23 mesi è stato osservato un aumento del tasso di respiro sibilante su un periodo di 42 giorni (5,9% con la versione trivalente di Fluenz vs 3,8% con il vaccino antinfluenzale iniettabile). La frequenza di insorgenza di respiro sibilante non è risultata aumentata nei soggetti di età pari o superiore a 24 mesi che avevano ricevuto la versione trivalente di Fluenz. L'uso di Fluenz Tetra non è indicato nei bambini sotto i 24 mesi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Nell'ambito della sorveglianza post-marketing della versione trivalente di Fluenz sono stati inoltre segnalati casi molto rari di sindrome di Guillain-Barré, come pure esacerbazione sintomatica della sindrome di Leigh (encefalomiopatia mitocondriale), reazioni da ipersensibilità (compresi reazioni anafilattiche, edema della faccia e orticaria), epistassi ed eruzione cutanea.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Nel periodo successivo all'introduzione sul mercato sono pervenute occasionali segnalazioni relative alla somministrazione di una dose di Fluenz Tetra e della versione trivalente di Fluenz doppia rispetto a quella raccomandata. Gli effetti indesiderati riportati erano simili a quelli osservati in seguito all'uso della dose singola raccomandata di Fluenz Tetra.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J07BB03
Meccanismo d'azione
Dal 1985 circolano nel mondo due distinti lineage del virus influenzale B (Victoria e Yamagata). Fluenz Tetra è un vaccino quadrivalente (o tetravalente) che contiene antigeni di quattro ceppi del virus dell'influenza: un ceppo A/(H1H1), un ceppo A/(H3N2) e due ceppi B (uno per lineage). I ceppi del virus influenzale contenuti in Fluenz Tetra sono (a) adattati al freddo (cold-adapted, ca), (b) sensibili alla temperatura (temperature-sensitive, ts) e (c) attenuati (attenuated, att). Di conseguenza, i virus del vaccino si replicano solo nel nasofaringe, inducendo un'immunità protettiva.
Non è stata osservata alcuna evidenza di reversione nei ceppi vaccinali recuperati che sono stati testati (135 dei possibili 250 isolati recuperati).
I meccanismi immunologici che conferiscono protezione dall'influenza a seguito del vaccino con Fluenz Tetra non sono ancora del tutto chiariti, così come non è stata ancora del tutto caratterizzata l'immunità acquisita naturalmente contro l'influenza wild type. Gli anticorpi sierici, gli anticorpi mucosali e le cellule T specifiche dell'influenza potrebbero svolgere un ruolo nella prevenzione e nella guarigione dall'infezione.
Farmacodinamica
L'efficacia di Fluenz Tetra si basa sui dati che hanno documentato l'efficacia confermata in laboratorio della versione trivalente di Fluenz nei bambini nonché sul confronto dei titoli medi geometrici (GMT) degli anticorpi misurati dopo la vaccinazione tramite test di inibizione dell'emoagglutinazione (HAI) in soggetti vaccinati con la versione trivalente di Fluenz rispetto a soggetti vaccinati con Fluenz Tetra. L'esperienza clinica con la versione trivalente di Fluenz è di rilievo per Fluenz Tetra, dal momento che Fluenz Tetra è identico alla versione trivalente di Fluenz con l'unica differenza che in Fluenz Tetra è presente un quarto ceppo (un secondo ceppo B). La versione trivalente di Fluenz è stata somministrata a oltre 30'000 soggetti nell'ambito di studi clinici controllati condotti per diversi anni, in diverse regioni e con diversi ceppi vaccinali.
Efficacia clinica
Studi pediatrici
I dati relativi all'efficacia della versione trivalente di Fluenz nella popolazione pediatrica derivano da 9 studi controllati condotti su un numero complessivo di oltre 20'000 bambini durante 7 stagioni influenzali. In quattro studi controllati con placebo è stato effettuato una vaccinazione di richiamo nella seconda stagione. Nei tre studi controllati attivamente con vaccini antinfluenzali iniettabili, la versione trivalente di Fluenz si è dimostrata superiore. I risultati di efficacia della versione trivalente di Fluenz nei bambini sono riepilogati nelle tabelle 1 e 2.
Tabella 1: Efficacia della versione trivalente di Fluenz in studi pediatrici controllati con placebo
Numero dello studio | Regione | Intervallo di etàa | Numero dei partecipanti allo studiob | Stagione influenzale | Efficacia (IC al 95%)c Ceppi corrispondenti | Efficacia (IC al 95%)c Tutti i ceppi indipendentemente dalla corrispondenza |
D153-P502 | Europa | 6-35 M | 1616 | 2000-2001 | 85,4% (74,3, 92,2) | 85,9% (76,3, 92,0) |
2001-2002 | 88,7% (82,0, 93,2) | 85,8% (78,6, 90,9) |
D153-P504 | Africa, America Latina | 6-35 M | 1886 | 2001 | 73,5% (63,6, 81,0)d | 72,0% (61,9, 79,8)d |
2002 | 73,6% (33,3, 91,2) | 46,6% (14,9, 67,2) |
D153-P513 | Asia/Oceania | 6-35 M | 1041 | 2002 | 62,2% (43,6, 75,2) | 48,6% (28,8, 63,3) |
D153-P522 | Europa, Asia/Oceania, America Latina | 11-24 M | 1150 | 2002-2003 | 78,4% (50,9, 91,3) | 63,8% (36,2, 79,8) |
D153-P501 | Asia/Oceania | 12-35 M | 2764 | 2000-2001 | 72,9% (62,8, 80,5) | 70,1% (60,9, 77,3) |
2001-2002 | 84,3% (70,1, 92,4)e | 64,2% (44,2, 77,3)e |
AV006 | USA | 15-71 M | 1259 | 1996-1997 | 93,4% (87,5, 96,5) | 93,4% (87,5, 96,5) |
1997-1998 | 100% (63,1, 100) | 87,1% (77,7, 92,6)f |
a M = mesi. b Numero di partecipanti allo studio per l'analisi di efficacia nell'anno 1. c Riduzione della malattia influenzale confermata da coltura rispetto al placebo. d I dati presentati per lo studio clinico D153-P504 sono relativi ai partecipanti allo studio che hanno ricevuto due dosi del vaccino sperimentale. Nei partecipanti allo studio precedentemente non vaccinati, l'efficacia nell'anno 1 dopo una dose è stata rispettivamente del 57,7% (IC al 95%: 44,7; 67,9) e del 56,3% (IC al 95%: 43,1; 66,7), corroborando così la necessità di due dosi di vaccino nei bambini precedentemente non vaccinati. e Nei partecipanti allo studio D153-P501 che hanno ricevuto 2 dosi nell'anno 1 e placebo nell'anno 2, l'efficacia nel 2o anno è risultata rispettivamente del 56,2% (IC al 95%: 30,5; 72,7) e del 44,8% (IC al 95%: 18,2; 62,9), corroborando così la necessità di una vaccinazione di richiamo nella seconda stagione. f Il ceppo originariamente in circolo era diverso per espressione antigenica dal ceppo H3N2 contenuto nel vaccino; l'efficacia contro il ceppo A/H3N2 non corrispondente era dell'85,9% (IC al 95%: 75,3; 91,9). |
Tabella 2: Efficacia relativa della versione trivalente di Fluenz in studi pediatrici controllati attivamente con un vaccino antinfluenzale iniettabile
Numero dello studio | Regione | Intervallo di etàa | Numero dei partecipanti allo studiob | Stagione influenzale | Migliore efficacia (IC al 95%)c Ceppi corrispondenti | Migliore efficacia (IC al 95%)c Tutti i ceppi indipendentemente dalla corrispondenza |
MI-CP111 | USA, Europa, Asia/Oceania | 6-59 M | 7852 | 2004-2005 | 44,5% (22,4; 60,6) casi in meno rispetto al vaccino iniettabile | 54,9% (45,4; 62,9)d casi in meno rispetto al vaccino iniettabile |
D153-P514 | Europa | 6-71 M | 2085 | 2002-2003 | 52,7% (21,6; 72,2) casi in meno rispetto al vaccino iniettabile | 52,4% (24,6; 70,5)e casi in meno rispetto al vaccino iniettabile |
D153-P515 | Europa | 6-17 A | 2211 | 2002-2003 | 34,7% (3,9; 56,0) casi in meno rispetto al vaccino iniettabile | 31,9% (1,1; 53,5) casi in meno rispetto al vaccino iniettabile |
a M = mesi. A = anni. Intervallo di età come descritto nel protocollo di studio. b Numero dei partecipanti allo studio nella popolazione per protocol. c Riduzione della malattia influenzale confermata da coltura rispetto al vaccino antinfluenzale iniettabile. d Con la versione trivalente di Fluenz, in 3686 bambini di età compresa tra 6 e 23 mesi si è verificato il 55,7% (39,9; 67,6) di casi in meno rispetto al vaccino antinfluenzale iniettabile e in 4166 bambini di età compresa tra 24 e 59 mesi si è verificato il 54,4% (41,8; 64,5) di casi in meno. e Con la versione trivalente di Fluenz, in 476 bambini di età compresa tra 6 e 23 mesi si è verificato il 64,4% (1,4; 88,8) di casi in meno rispetto al vaccino antinfluenzale iniettabile e in 1609 bambini di età compresa tra 24 e 71 mesi si è verificato il 48,2% (12,7; 70,0) di casi in meno. |
Studio D153-P501: studio pediatrico
In Asia è stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (D153-P501) nel corso di due stagioni influenzali consecutive (2000-2001 e 2001-2002), per valutare l'efficacia della versione trivalente di Fluenz nei confronti della malattia influenzale confermata da coltura in bambini di età compresa tra 12 e 35 mesi senza patologie ad alto rischio. L'endpoint primario dello studio era la prevenzione della malattia influenzale confermata da coltura causata da virus influenzali wild type antigenicamente corrispondenti (matched). Nell'anno 1, 3174 bambini in totale sono stati randomizzati in rapporto 3:2 (vaccino:placebo) a 2 dosi di vaccino sperimentale o placebo, rispettando un intervallo di almeno 28 giorni tra una somministrazione e l'altra. I risultati sono riepilogati nella tabella 3.
Nel corso del secondo anno dello studio D153-P501, nei bambini vaccinati con due dosi nell'anno 1 e con una dose nell'anno 2, la versione trivalente di Fluenz ha dimostrato un'efficacia dell'84,3% (IC al 95%: 70,1; 92,4) contro la malattia influenzale confermata da coltura causata da virus influenzali wild type antigeneticamente corrispondenti.
Studio AV006: studio pediatrico
Lo studio AV006 era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto negli Stati Uniti su bambini senza patologie ad alto rischio, volto a valutare l'efficacia della versione trivalente di Fluenz nei confronti della malattia influenzale confermata da coltura nel corso di due stagioni influenzali consecutive (1996-1997 e 1997-1998). L'endpoint primario dello studio era la prevenzione della malattia influenzale confermata da coltura causata da virus influenzali wild type antigenicamente corrispondenti nei bambini che avevano ricevuto due dosi del vaccino nel primo anno e un'unica dose di richiamo nel secondo anno. Nel corso del primo anno dello studio sono stati randomizzati in rapporto 2:1 (vaccino:placebo) 1602 bambini di età compresa tra 15 e 71 mesi. Nel secondo anno i bambini sono rimasti nello stesso gruppo di trattamento dell'anno precedente e hanno ricevuto una singola dose della versione trivalente di Fluenz oppure un placebo. I risultati sono riepilogati nella tabella 3.
Tabella 3: Efficacia della versione trivalente di Fluenz vs placebo nei confronti della malattia influenzale confermata da coltura causata da ceppi wild type antigenicamente corrispondenti (studi D153-P501 e AV006, anno 1)
| D153-P501 | AV006 |
| Versione trivalente di Fluenz nb (%) | Placebo nb (%) | Efficacia (%) (IC al 95%) | Versione trivalente di Fluenz nb (%) | Placebo nb (%) | Efficacia (%) (IC al 95%) |
| Nc = 1653 | Nc = 1111 | | Nc = 849 | Nc = 410 | |
Tutti i ceppi | 56 (3,4%) | 139 (12,5%) | 72,9%d
(62,8, 80,5) | 10 (1%) | 73 (18%) | 93,4%
(87,5, 96,5) |
A/H1N1 | 23 (1,4%) | 81 (7,3%) | 80,9%
(69,4, 88,5)e | 0 | 0 | -- |
A/H3N2 | 4 (0,2%) | 27 (2,4%) | 90,0%
(71,4, 97,5) | 4 (0,5%) | 48 (12%) | 96,0%
(89,4, 98,5) |
B | 29 (1,8%) | 35 (3,2%) | 44,3%
(6,2, 67,2) | 6 (0,7%) | 31 (7%) | 90,5%
(78,0, 95,9) |
a I dati degli studi D153-P501 e AV006 sono relativi ai partecipanti che hanno ricevuto due dosi del vaccino sperimentale.
b Numero e percentuale dei partecipanti nella popolazione inclusa nell'analisi di efficacia per protocol con malattia influenzale confermata da coltura.
c Numero dei partecipanti nella popolazione inclusa nell'analisi di efficacia per protocol di qualsiasi gruppo di trattamento di ciascuno studio per l'analisi di «tutti i ceppi».
d Nello studio D153-P501 l'influenza ha continuato a circolare fino a 12 mesi dalla vaccinazione.
e La stima comprende i ceppi A/H1N1 e A/H1N2, entrambi considerati antigenicamente simili al vaccino.
Durante il secondo anno dello studio AV006, il principale ceppo circolante è risultato essere A/Sydney/05/97 H3N2, che differiva antigenicamente dal ceppo H3N2 A/Wuhan/359/95 contenuto nel vaccino; la versione trivalente di Fluenz ha dimostrato un'efficacia dell'87,0% (IC al 95%: 77,0; 92,6) nei confronti della malattia influenzale confermata da coltura.
Studio MI-CP111: studio comparativo pediatrico
È stato condotto uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (MI-CP111) per valutare l'efficacia e la sicurezza della versione trivalente di Fluenz rispetto ad un vaccino antinfluenzale iniettabile di Sanofi Pasteur Inc. (controllo attivo) in bambini di età <5 anni. Durante la stagione influenzale del 2004-2005, complessivamente 3916 bambini di età <5 anni senza asma grave, che non facevano uso di broncodilatatori o steroidi e senza sibilo respiratorio nelle 6 settimane precedenti sono stati randomizzati a ricevere la versione trivalente di Fluenz, mentre 3936 sono stati randomizzati al controllo attivo. Successivamente i partecipanti allo studio sono stati seguiti nel corso della stagione influenzale al fine di rilevare eventuali infezioni da virus dell'influenza. L'endpoint primario, consistente nella CDC-ILI (malattia simil-influenzale definita dai Centri per la prevenzione e il controllo delle malattie) modificata confermata da coltura, era definito come coltura positiva per un virus influenzale wild type nei ±7 giorni precedenti o successivi alla CDC-ILI modificata. La CDC-ILI modificata era definita come febbre (temperatura ≥100°F (corrispondente a ca. 37,8°C) rilevata tramite misurazione orale o equivalente) accompagnata da tosse, faringite o rinorrea/congestione nasale nello stesso giorno o in giorni consecutivi.
Nell'analisi primaria di efficacia, la versione trivalente di Fluenz ha dimostrato una riduzione del tasso di influenza del 44,5% (IC al 95%: 22,4; 60,6) rispetto al controllo attivo, misurata come CDC-ILI modificata confermata da coltura causata da ceppi wild type antigenicamente simili a quelli contenuti nel vaccino. I risultati sono riepilogati per ceppo e somiglianza antigenica nella tabella 4.
Tabella 4: Confronto dell'efficacia rispetto alla CDC-ILI modificataa confermata da coltura causata da ceppi wild type in bambini di età <5 anni
| Versione trivalente di Fluenz | Controllo attivob | % | |
| n | N. casi | Tasso (casi/n) | n | N. casi | Tasso (casi/n) | Riduzione del tasso per la versione trivalente di Fluenzc | IC al 95% |
Ceppi corrispondenti |
Tutti i ceppi | 3916 | 53 | 1,4% | 3936 | 93 | 2,4% | 44,5% | 22,4, 60,6 |
A/H1N1 | 3916 | 3 | 0,1% | 3936 | 27 | 0,7% | 89,2% | 67,7, 97,4 |
A/H3N2 | 3916 | 0 | 0,0% | 3936 | 0 | 0,0% | -- | -- |
B | 3916 | 50 | 1,3% | 3936 | 67 | 1,7% | 27,3% | -4,8, 49,9 |
Ceppi non corrispondenti |
Tutti i ceppi | 3916 | 102 | 2,6% | 3936 | 245 | 6,2% | 58,2% | 47,4, 67,0 |
A/H1N1 | 3916 | 0 | 0,0% | 3936 | 0 | 0,0% | -- | -- |
A/H3N2 | 3916 | 37 | 0,9% | 3936 | 178 | 4,5% | 79,2% | 70,6, 85,7 |
B | 3916 | 66 | 1,7% | 3936 | 71 | 1,8% | 6,3% | -31,6, 33,3 |
Indipendentemente dalla corrispondenza |
Tutti i ceppi | 3916 | 153 | 3,9% | 3936 | 338 | 8,6% | 54,9% | 45,4, 62,9 |
A/H1N1 | 3916 | 3 | 0,1% | 3936 | 27 | 0,7% | 89,2% | 67,7, 97,4 |
A/H3N2 | 3916 | 37 | 0,9% | 3936 | 178 | 4,5% | 79,2% | 70,6, 85,7 |
B | 3916 | 115 | 2,9% | 3936 | 136 | 3,5% | 16,1% | -7,7, 34,7 |
Popolazione ATP. a La CDC-ILI modificata era definita come febbre (temperatura ≥ 100°F rilevata tramite misurazione orale o equivalente) accompagnata da tosse, faringite o rinorrea/congestione nasale nello stesso giorno o in giorni consecutivi. b Vaccino antinfluenzale iniettabile di Sanofi Pasteur Inc. c Riduzione del tasso aggiustato per paese, età, stato influenzale pregresso e stato di respiro sibilante all'anamnesi. |
Immunogenicità di Fluenz Tetra nei bambini e negli adolescenti
È stato condotto uno studio di non inferiorità multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (MI-CP208) per valutare l'immunogenicità di Fluenz Tetra rispetto a Fluenz (gruppo di controllo attivo) in bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 17 anni.
In totale 2312 bambini e adolescenti sono stati randomizzati in rapporto 3:1:1 rispettivamente a Fluenz Tetra o a una delle due versioni trivalenti di Fluenz come vaccino di confronto, ciascuna contenente un ceppo B corrispondente a uno dei due ceppi B presenti in Fluenz Tetra.
L'immunogenicità è stata valutata confrontando i quattro titoli medi geometrici (GMT) degli anticorpi ceppo-specifici presenti nel siero misurati dopo la vaccinazione tramite test di inibizione dell'emoagglutinazione (HAI). Fluenz Tetra ha dimostrato la non-inferiorità immunologica rispetto alle due versioni trivalenti di Fluenz: il limite superiore per ciascuno dei quattro IC al 95% relativi ai valori GMT degli anticorpi ceppo-specifici al test HAI post-vaccinazione è risultato al di sotto del criterio predefinito di non-inferiorità ≤1,5. Questi dati dimostrano che l'aggiunta del secondo ceppo B non ha esercitato alcuna interferenza immunologica con gli altri ceppi contenuti nel vaccino.
Studi su soggetti immunocompromessi
La sicurezza e l'eliminazione del virus vaccinale in seguito alla somministrazione della versione trivalente di Fluenz nei bambini sono state valutate nell'ambito dei seguenti studi: uno studio crossover randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 24 bambini con infezione da HIV [conta CD4 mediana pari a 1013 cellule/mm3] e 25 bambini HIV-negativi di età compresa tra 1 e 7 anni e uno studio randomizzato (1:1), in aperto, controllato con vaccino antinfluenzale inattivato condotto su 243 bambini e adolescenti con infezione da HIV di età compresa tra 5 e 17 anni sottoposti a terapia antiretrovirale stabile. La frequenza e la durata dell'eliminazione del virus vaccinale nei soggetti con infezione da HIV sono risultate comparabili a quelle degli individui sani. Dopo somministrazione della versione trivalente di Fluenz, non sono stati osservati effetti indesiderati sulla carica virale dell'HIV o sulla conta CD4. Nella fascia d'età 5-17 anni un soggetto che aveva ricevuto il vaccino antinfluenzale inattivato e un soggetto che aveva ricevuto la versione trivalente di Fluenz hanno sviluppato polmonite nei 28 giorni successivi alla vaccinazione (rispettivamente al giorno 17 e al giorno 13). L'efficacia della versione trivalente di Fluenz nella prevenzione della malattia influenzale in soggetti con infezione da HIV non è stata esaminata.
Venti bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 17 anni da lievemente a moderatamente immunocompromessi (sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia o che erano stati sottoposti a chemioterapia nelle 12 settimane precedenti l'inclusione nello studio) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere la versione trivalente di Fluenz o un placebo. La frequenza e la durata dell'eliminazione del virus vaccinale in questi bambini e adolescenti immunocompromessi erano comparabili a quelle osservate in bambini e adolescenti sani. L'efficacia della versione trivalente di Fluenz nella prevenzione della malattia influenzale in soggetti immunocompromessi non è stata esaminata.
Studio con l'uso concomitante di vaccini vivi
Lo studio AV018 ha valutato l'uso concomitante della versione trivalente di Fluenz con vaccini vivi contro MPR (del fabbricante Merck & Co., Inc.) e contro la varicella (del fabbricante Merck & Co., Inc.) in 1245 soggetti di età compresa tra 12 e 15 mesi. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere il vaccino MPR, il vaccino contro la varicella e un placebo (gruppo 1), il vaccino MPR, il vaccino contro la varicella e la versione trivalente di Fluenz (gruppo 2) o solo la versione trivalente di Fluenz (gruppo 3). Le reazioni immunitarie al vaccino MPR e a quello contro la varicella sono state valutate a 6 settimane dalla vaccinazione, le reazioni immunitarie alla versione trivalente di Fluenz a 4 settimane dalla seconda dose. Gli effetti indesiderati sono risultati comparabili a quelli osservati in altri studi clinici con la versione trivalente di Fluenz (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Non è stata osservata alcuna evidenza di compromissione della risposta immunitaria ai virus di morbillo, parotite, rosolia, varicella e alla versione trivalente di Fluenz.
Lo studio D153-P522 ha valutato l'uso concomitante della versione trivalente di Fluenz con vaccini vivi contro MPR (del fabbricante GlaxoSmithKline) in 1233 soggetti di età compresa tra 11 e 24 mesi. I partecipante sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a LAIV + MPR o placebo + MPR. La risposta sierologica al morbillo e alla parotite è risultata comparabile in entrambi i gruppi. Data una soglia di 15 UI/ml, i tassi di risposta alla rosolia in coloro che avevano ricevuto LAIV + MPR sono risultati statisticamente inferiori (83,9% vs 78,0%) rispetto a placebo e i criteri di non-inferiorità non sono stati soddisfatti. I criteri di non-inferiorità sono stati soddisfatti in un'analisi post-hoc con l'uso di una soglia alternativa, generalmente accettata, di 10 UI/ml (93,4% vs 89,8%).
Farmacocinetica
Assorbimento
Non applicabile.
Distribuzione
Non applicabile.
Metabolismo
Non applicabile.
Eliminazione
Non applicabile.
Dati preclinici
I dati preclinici degli studi convenzionali su tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e tossicità riproduttiva, tollerabilità locale e neurovirulenza non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Prima dell'uso, è possibile conservare il vaccino fuori dal frigorifero in un'unica occasione per un periodo di 12 ore a temperature non superiori a 25oC. Se, una volta trascorse le 12 ore, il vaccino non è stato utilizzato, deve essere smaltito.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8°C).
Non congelare.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Fluenz Tetra è esclusivamente per uso nasale.
NON INIETTARE. NON USARE AGHI.
·Non utilizzare Fluenz Tetra se la data di scadenza è stata superata o se l'applicatore appare danneggiato, ad esempio se lo stantuffo è allentato o distaccato dall'applicatore o se sono presenti segni di perdite.
·Controllare l'aspetto del vaccino prima dell'uso. La sospensione deve presentarsi da incolore a giallo pallido, da limpida a opalescente. Possono essere presenti piccole particelle bianche.
·Fluenz Tetra è somministrato suddividendo la dose nelle due narici.
·Dopo aver somministrato metà della dose in una narice, somministrare la seconda metà della dose nell'altra narice immediatamente o poco dopo.
·Il paziente può respirare normalmente durante la somministrazione del vaccino; non è necessario che inali attivamente o inspiri attraverso il naso.
Consultare la figura 1 per le istruzioni passo passo per la somministrazione di Fluenz Tetra.
Figura 1:
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Controllare la data di scadenza. Il prodotto deve essere usato prima della data riportata sull'etichetta dell'applicatore. | Sfilare il cappuccio di protezione in gomma dalla punta. Non rimuovere la clip per la divisione delle dosi all'altra estremità dell'applicatore. | Con il paziente in posizione eretta, inserire la punta nella narice per assicurare che il vaccino venga somministrato all'interno del naso. |
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Con un solo movimento, premere lo stantuffo il più rapidamente possibile finché la clip per la divisione delle dosi non impedisce di spingere più a fondo. | Stringere e rimuovere la clip per la divisione delle dosi dallo stantuffo. | Inserire la punta nell'altra narice e con un solo movimento premere lo stantuffo il più rapidamente possibile per somministrare il vaccino rimanente. |
Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti nazionali per i rifiuti sanitari.
Numero dell'omologazione
68462 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni da 1 o 10 applicatori nasali (0,2 ml) [B]
Titolare dell’omologazione
AstraZeneca AG, 6340 Baar
Stato dell'informazione
Febbraio 2022