Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Orladeyo® 150 mg capsule rigide
Composizione
Principi attivi
Berotralstat (come berotralstat dicloridrato)
Sostanze ausiliarie
Amido pregelatinizzato, crospovidone (tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato
Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido, carminio d’indaco, ossido di ferro nero, ossido di ferro rosso
Inchiostro di stampa: gomma lacca, potassio idrossido, ossido di ferro nero.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ogni capsula rigida contiene 150 mg di berotralstat (come dicloridrato).
Capsula (19,4 mm × 6,9 mm) con corpo opaco di colore bianco con impresso «150» e cappuccio opaco di colore azzurro con impresso «BCX».
Indicazioni/possibilità d’impiego
Orladeyo è indicato per la prevenzione di routine degli attacchi ricorrenti di angioedema ereditario (AEE) in pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età.
Posologia/impiego
Posologia abituale
La dose raccomandata per adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con peso ≥40 kg è 150 mg di berotralstat una volta al giorno.
Orladeyo non è indicato per il trattamento degli attacchi acuti di AAE (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Istruzioni posologiche speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. Deve essere evitato l’uso di berotralstat in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classe di Child-Pugh B o C) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa, è preferibile evitare l’uso di berotralstat. Se il trattamento è necessario, deve essere preso in considerazione un adeguato monitoraggio (ad es. ECG) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Non ci sono dati clinici disponibili sull’uso di berotralstat in pazienti affetti da malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che necessitano di emodialisi. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di berotralstat in pazienti con ESRD (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia di berotralstat nei bambini e negli adolescenti sotto i 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Somministrazione ritardata della dose
Se si dimentica una dose di berotralstat, il paziente deve assumere la dose dimenticata il prima possibile, senza superare una dose al giorno.
Modo di somministrazione
Orladeyo è per uso orale. La capsula può essere assunta a qualsiasi ora del giorno, con il cibo (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. la rubrica «Composizione»).
Avvertenze e misure precauzionali
Informazioni di carattere generale
Orladeyo non è destinato al trattamento degli attacchi acuti di AEE e il trattamento personalizzato deve essere iniziato con un medicamento di salvataggio omologato.
Non ci sono dati clinici disponibili sull’uso di berotralstat in pazienti affetti da AEE con normale attività dell’inibitore della C1 esterasi (C1-INH).
Non ci sono dati disponibili sull’uso di berotralstat in pazienti con peso inferiore a 40 kg e l’uso di berotralstat in questi pazienti deve essere evitato.
Prolungamento del QT
I pazienti con compromissione epatica moderata o severa possono sviluppare un aumento delle concentrazioni sieriche di berotralstat associate a un rischio di prolungamento del QT. In questi pazienti, l’uso di berotralstat deve essere evitato.
I pazienti con compromissione renale severa possono essere a rischio di prolungamento del QT. È preferibile evitare l’uso di berotralstat in questi pazienti. Se il trattamento è necessario, deve essere preso in considerazione un adeguato monitoraggio (ad es. ECG).
Non ci sono dati disponibili sull’uso di berotralstat in pazienti con fattori di rischio indipendenti di prolungamento del QT quali alterazioni elettrolitiche, noto prolungamento dell’intervallo QT preesistente (acquisito o ereditario), età avanzata (cfr. la rubrica «Posologia/impiego») o uso concomitante con altri medicamenti di cui è noto l’effetto di prolungamento del QT. È preferibile evitare l’uso di berotralstat in questi pazienti. Se il trattamento è necessario, deve essere preso in considerazione un adeguato monitoraggio (ad es. ECG).
Interazioni
Berotralstat è un substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP).
Effetto di berotralstat su altri medicamenti
Substrati del CYP3A4
Berotralstat è un inibitore moderato del CYP3A4 e ha aumentato la concentrazione allo stato stazionario (Cmax) e l’AUC del midazolam orale rispettivamente del 45% e del 124% e la Cmax e l’AUC dell’amlodipina rispettivamente del 45% e del 77%. La somministrazione concomitante può aumentare le concentrazioni di altri medicamenti che sono substrati del CYP3A4. Fare riferimento all’informazione professionale dei medicamenti concomitanti metabolizzati principalmente dal CYP3A4, in particolare quelli con un basso indice terapeutico (ad es. ciclosporina, fentanil). Può essere necessario un adeguamento della dose di questi medicamenti (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Substrati del CYP2D6
Berotralstat è un inibitore moderato del CYP2D6 e ha aumentato la Cmax e l’AUC del destromorfano rispettivamente del 196% e del 177% e la Cmax e l’AUC della desipramina rispettivamente del 64% e dell’87%. La somministrazione concomitante può aumentare l’esposizione ad altri medicamenti che sono substrati del CYP2D6. Fare riferimento all’informazione professionale dei medicamenti concomitanti metabolizzati principalmente dal CYP2D6, in particolare quelli con un basso indice terapeutico (ad es. tioridazina, pimozide) o le cui informazioni di prescrizione raccomandano un monitoraggio terapeutico (ad es. antidepressivi triciclici). Può essere necessario un adeguamento della dose di questi medicamenti (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Substrati del CYP2C9
Berotralstat è un inibitore debole del CYP2C9 e ha aumentato la Cmax e l’AUC della tolbutamide rispettivamente del 19% e del 73%. Non è raccomandato alcun adeguamento della dose per l’uso concomitante di medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (ad es. tolbutamide) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
L’effetto di berotralstat sulla conversione di desogestrel in etonogestrel (metabolita attivo) da parte del CYP2C9 è risultato trascurabile. Non è raccomandato un adeguamento della dose per l’uso concomitante di desogestrel.
Substrati del CYP2C19
Berotralstat non è un inibitore del CYP2C19, dato che la Cmax e l’AUC dell’omeprazolo sono aumentate rispettivamente solo del 21% e del 24%. Non è raccomandato alcun adeguamento della dose per l’uso concomitante di medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP2C19 (ad es. omeprazolo) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Substrati della P-gp
Berotralstat è un inibitore debole della P-gp e ha aumentato la Cmax e l’AUC della digossina, un substrato della P-gp, rispettivamente del 58% e del 48%. Fare riferimento all’informazione professionale dei medicamenti concomitanti che sono substrati della P-gp, in particolare quelli con un basso indice terapeutico (ad es. digossina) o le cui informazioni di prescrizione raccomandano un monitoraggio terapeutico (ad es. dabigatran). Può essere necessario un adeguamento della dose di questi medicamenti (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Contraccettivi orali
In quanto inibitore moderato del CYP3A4, berotralstat può aumentare le concentrazioni dei contraccettivi orali metabolizzati dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di berotralstat con desogestrel ha aumentato l’AUC di etonogestrel (metabolita attivo) del 58%, senza influire sulla Cmax. L’effetto di berotralstat sulla conversione di desogestrel in etonogestrel da parte del CYP2C9 è risultato trascurabile. Non è raccomandato un adeguamento della dose per l’uso concomitante di desogestrel.
Effetto di altri medicamenti su berotralstat
Inibitori della P-gp e della BCRP
La ciclosporina, un inibitore della P-gp e della BCRP, ha aumentato la Cmax e l’AUC di berotralstat rispettivamente del 25% e del 55%. L’esposizione a berotralstat può essere aumentata con la somministrazione concomitante di inibitori della P-gp e della BCRP, ma non è necessario alcun adeguamento della dose. Si raccomanda uno stretto monitoraggio degli eventi avversi per l’uso concomitante con gli inibitori della P-gp e della BCRP.
Induttori della P-gp e della BCRP
Berotralstat è un substrato della P-gp e della BCRP. Gli induttori della P-gp e della BCRP (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni) possono ridurre la concentrazione plasmatica di berotralstat, riducendone l’efficacia. Non è raccomandato l’uso concomitante di induttori della P-gp e berotralstat.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con berotralstat e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose. Berotralstat non è raccomandato nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza
I dati relativi all’uso di berotralstat in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità per la riproduzione (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Berotralstat non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di berotralstat nel latte (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Orladeyo tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Orladeyo non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati più comuni sono dolore addominale (tutti i punti) (riferito dal 21% dei pazienti), diarrea (riferita dal 15% dei pazienti) e cefalea (riferita dal 13% dei pazienti). Gli eventi gastrointestinali sono stati segnalati principalmente nei primi 1-3 mesi di utilizzo di Orladeyo (il giorno mediano di insorgenza era il 66° giorno per il dolore addominale e il 45º giorno per la diarrea) e si sono risolti senza alcun medicamento proseguendo la terapia con Orladeyo. Quasi tutti gli eventi (99%) di dolore addominale sono stati lievi o moderati, con una durata mediana di 3,5 giorni (IC 95% 2-8 giorni). Quasi tutti gli eventi (98%) di diarrea sono stati lievi o moderati, con una durata mediana di 3,2 giorni (IC 95% 2-8 giorni).
Tabella degli effetti indesiderati
La sicurezza di Orladeyo è stata valutata nell’ambito di studi clinici a lungo termine in pazienti affetti da AEE (non controllati, in aperto e controllati con placebo, in cieco) condotti in 381 pazienti. Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Effetti indesiderati osservati negli studi clinici
Classe sistemica organica | Frequenza | Effetti indesiderati |
Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefaleaa |
Patologie gastrointestinali | Molto comune | Dolore addominaleb, diarreac |
Comune | Vomito, reflusso gastroesofageo, flatulenza |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutanea |
Esami diagnosticid | Comune | ALT aumentata, AST aumentata |
a Include gli eventi di cefalea, cefalea sinusale
b Include gli eventi di dolore addominale, fastidio addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore, fastidio epigastrico, dolorabilità addominale
c Include gli eventi di diarrea, feci molli, defecazioni frequenti
d Aumenti alle prove di funzionalità epatica (LFT), che in genere miglioravano con o senza interruzione di berotralstat, sono stati osservati in alcuni pazienti, principalmente in soggetti che hanno interrotto la terapia con androgeni entro 14 giorni dall’inizio del trattamento con Orladeyo. Deve essere evitata la brusca interruzione degli androgeni immediatamente prima di iniziare il trattamento con Orladeyo.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di Orladeyo è stata esaminata nell’ambito di studi clinici condotti in un sottogruppo di 28 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni e con peso pari ad almeno 40 kg. Il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli adulti.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati riportati casi di posologia eccessiva negli studi clinici. Non sono disponibili informazioni che consentano di identificare i potenziali segni e sintomi di una posologia eccessiva. Se dovessero presentarsi sintomi, si raccomanda un trattamento sintomatico. Non sono disponibili antidoti.
Proprietà/effetti
Codice ATC
B06AC06
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, farmaci utilizzati nell’angioedema ereditario.
Meccanismo d’azione
Berotralstat è un inibitore della callicreina plasmatica. La callicreina plasmatica è una proteasi serinica che scinde il chininogeno ad alto peso molecolare (HMWK) rilasciando bradichinina, un potente vasodilatatore che aumenta la permeabilità vascolare. In pazienti con AEE dovuto a carenza o malfunzionamento della C1-INH, la normale regolazione dell’attività della callicreina plasmatica è compromessa, con conseguente aumento incontrollato dell’attività della callicreina plasmatica e del rilascio di bradichinina, provocando attacchi di AEE consistenti in gonfiore (angioedema).
Elettrofisiologia cardiaca
Allo stato stazionario della Cmax di berotralstat alla dose raccomandata di 150 mg una volta al giorno, l’intervallo QT corretto medio è aumentato di 3,4 msec (limite superiore dell’IC 90% di 6,8 msec), che è al di sotto della soglia di attenzione di 10 msec. A una dose sovraterapeutica di 450 mg una volta al giorno, le esposizioni allo stato stazionario erano di 4 volte maggiori rispetto alla dose raccomandata di 150 mg e l’intervallo QT corretto è aumentato in media di 21,9 msec.
Farmacodinamica
Cfr. la rubrica «Meccanismo d’azione».
Efficacia clinica
L’efficacia di berotralstat è stata studiata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, NCT 03485911.
Studio NCT 03485911
Questo studio ha coinvolto 120 pazienti (114 adulti e 6 bambini dai 12 anni in su) affetti da AEE di tipo I o II che hanno subito almeno due attacchi confermati dallo sperimentatore nelle prime 8 settimane del periodo di run-in e che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento. Nove pazienti avevano un’età ≥65 anni. I pazienti sono stati randomizzati in 1 di 3 bracci di trattamento paralleli, stratificati per tasso di attacchi al basale, in rapporto 1:1:1 (berotralstat 110 mg, berotralstat 150 mg o placebo per somministrazione orale una volta al giorno, con il cibo) per il periodo di trattamento di 24 settimane.
In totale, 81 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di berotralstat nel periodo di trattamento di 24 settimane. Nel complesso, il 66% dei pazienti era di sesso femminile e il 93% dei pazienti era caucasico, con un’età media di 41,6 anni. Il 74% dei pazienti riportava una storia di attacchi di angioedema laringeo e il 75% dei pazienti riferiva un precedente trattamento di profilassi a lungo termine. Il tasso mediano di attacchi durante il periodo di run- prospettico (tasso di attacchi al basale) è stato di 2,9 al mese. Dei pazienti arruolati, il 70% aveva un tasso di attacchi al basale ≥ 2 attacchi al mese.
I pazienti hanno interrotto gli altri medicamenti anti-AEE a scopo profilattico prima di entrare nello studio; tuttavia, a tutti i pazienti era consentito l’uso di medicamenti di salvataggio per il trattamento degli attacchi acuti di AEE.
Nei pazienti trattati con berotralstat, il 51,4% degli attacchi acuti è stato trattato con C1-INH (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). L’uso concomitante di C1-INH e berotralstat non ha determinato effetti indesiderati riconoscibili.
Orladeyo 150 mg ha prodotto una riduzione statisticamente e clinicamente significativa del tasso di attacchi di AEE rispetto al placebo per 24 settimane nella popolazione Intent-to-Treat (ITT) dell’endpoint primario, come mostrato nella Tabella 2. La riduzione percentuale del tasso di attacchi di AEE è stata maggiore con Orladeyo 150 mg rispetto al placebo, indipendentemente dal tasso di attacchi durante il periodo di run-in.
Tabella 2. Riduzione del tasso di attacchi di AEE nella popolazione ITT trattata con berotralstat 150 mg
Esito | Berotralstat 150 mg (n=40) | Placebo (n=40a) |
Tasso per 28 giorni | Riduzione percentuale rispetto al placebo (IC 95%) | Valore p | Tasso per 28 giorni |
Tasso di attacchi di AEE | 1,31 | 44,2% (23,0; 59,5) | <0,001 | 2,35 |
a Un paziente nell’analisi ITT è stato randomizzato al placebo ma non è stato trattato.
La riduzione del tasso di attacchi è stata mantenuta per 24 settimane.
Dei pazienti trattati con 150 mg di berotralstat, il 58% presentava una riduzione ≥50% del tasso di attacchi di AEE rispetto al basale, contro il 25% dei pazienti trattati con placebo.
Pazienti pediatrici
La sicurezza e l’efficacia di Orladeyo sono state studiate in 28 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni in entrambi gli studi. Il profilo di sicurezza e il tasso di attacchi nel corso dello studio erano simili a quelli osservati negli adulti.
La sicurezza e l’efficacia di berotralstat nei pazienti pediatrici sotto i 12 anni non sono state ancora stabilite.
L’obbligo di presentare i risultati degli studi con Orladeyo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’angioedema ereditario per la prevenzione degli attacchi in pazienti affetti da angioedema ereditario è stato rinviato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego» per informazioni sull’uso pediatrico).
Farmacocinetica
Assorbimento
A seguito di somministrazione orale di berotralstat 150 mg una volta al giorno, la Cmax e l’area sotto la curva nell’intervallo di dosaggio (AUCtau) sono rispettivamente di 158 ng/ml (intervallo: 110-234 ng/ml) e 2770 ng*h/ml (intervallo: 1880-3790 ng*h/ml). La farmacocinetica di berotralstat nei pazienti affetti da AEE è simile a quella delle persone sane.
L’esposizione a berotralstat (Cmax e AUC) aumenta in modo più che proporzionale alla dose e lo stato stazionario è raggiunto entro i giorni 6-12.
Effetto del cibo
Dopo la somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi non sono state osservate differenze nella Cmax e nell’AUC di berotralstat. Tuttavia, la tmax mediana è stata ritardata di 3 ore, da 2 ore (a digiuno) a 5 ore (dopo l’assunzione di cibo, intervallo: 1-8 ore). Berotralstat deve essere somministrato insieme al cibo per ridurre al minimo gli eventi avversi gastrointestinali.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è all’incirca del 99%. Dopo una singola dose da 300 mg di berotralstat radiomarcato, il rapporto sangue/plasma era di circa 0,92. Allo stato stazionario, la media geometrica (%CV) Vd/F era di 3123 l (40%) per berotralstat 150 mg una volta al giorno.
Metabolismo
Berotralstat è metabolizzato dal CYP2D6 e dal CYP3A4 con basso turnover in vitro. Dopo una singola dose orale da 300 mg di berotralstat radiomarcato, berotralstat occupava il 34% della radioattività plasmatica totale con 8 metaboliti, ognuno dei quali rappresentava tra l’1,8 e il 7,8% della radioattività totale. Sono note le strutture di 5 degli 8 metaboliti. Non è noto se i metaboliti siano farmacologicamente attivi.
Berotralstat 150 mg una volta al giorno è un inibitore moderato del CYP2D6 e del CYP3A4 e un inibitore debole del CYP2C9. Berotralstat non è un inibitore del CYP2C19.
Al doppio della dose raccomandata, berotralstat è un inibitore debole della P-gp e non è un inibitore della BCRP.
Eliminazione
Dopo una singola dose da 150 mg, l’emivita mediana di berotralstat era di circa 93 ore (intervallo: 39-152 ore).
Dopo una singola dose orale da 300 mg di berotralstat radiomarcato, circa il 9% è stato escreto nelle urine (il 3,4% immodificato; intervallo: 1,8-4,7%) e il 79% è stato escreto nelle feci. Analisi supplementari hanno indicato che circa il 50% della frazione recuperata nelle feci era costituita da berotralstat immodificato.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno dimostrato che età, sesso e razza non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di berotralstat. Il peso corporeo è stato identificato come una covariata che descrive la variabilità della clearance e del volume di distribuzione, determinando una maggiore esposizione (AUC e Cmax) nei pazienti di peso inferiore. Tuttavia, questa differenza non è ritenuta clinicamente rilevante e non è raccomandato alcun adeguamento della dose per nessuno di questi aspetti demografici.
Disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica di una singola dose orale da 150 mg di berotralstat è stata studiata in pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata e severa (classe di Child-Pugh A, B o C). La farmacocinetica di berotralstat era invariata nei pazienti con compromissione epatica lieve rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la Cmax è aumentata del 77%, mentre l’AUC0-inf è aumentata del 78%. Nei soggetti con compromissione epatica severa, la Cmax è aumentata del 27%, mentre l’AUC0-inf è diminuita del 6%. L’aumento stimato del QTcF medio nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a severa arrivava fino a 8,8 msec (limite superiore [UB] dell’IC bilaterale al 90% 13,1 msec). Deve essere evitato l’uso di berotralstat in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classe di Child-Pugh B o C).
Disfunzioni renali
La farmacocinetica di una singola dose orale da 200 mg di berotralstat è stata studiata in pazienti con grave compromissione renale (eGFR <30 ml/min). Rispetto a una coorte concorrente con funzionalità renale normale (eGFR >90 ml/min), la Cmax è aumentata del 39% mentre non è stata osservata alcuna differenza nell’AUC. Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. I pazienti con compromissione renale severa possono essere a rischio di prolungamento del QT. È preferibile evitare l’uso di berotralstat in questi pazienti.
Non è stata studiata la farmacocinetica di berotralstat nei pazienti con insufficienza renale che necessitano di emodialisi. Dato l’elevato legame di berotralstat alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato mediante l’emodialisi.
Pazienti anziani
Berotralstat non è stato studiato in pazienti di età superiore a 75 anni; tuttavia, non si prevede che l’età influisca sull’esposizione a berotralstat.
Bambini e adolescenti
In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, che hanno incluso pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e <18 anni e con un peso di almeno 40 kg, l’esposizione allo stato stazionario in seguito a somministrazione orale di berotralstat 150 mg una volta al giorno era leggermente superiore (29% più alta) rispetto all’esposizione negli adulti, con una media geometrica stimata (CV%) dell’AUCtau di 2515 (38,6) ng*h/ml. Tuttavia, questa differenza non è ritenuta clinicamente rilevante e non è raccomandato alcun adeguamento della dose nei pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e <18 anni con un peso pari o superiore a 40 kg.
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
In studi preclinici sulla tossicità cronica per somministrazione ripetuta, una fosfolipidosi (presenza di macrofagi vacuolati schiumosi) è stata osservata nel fegato dei ratti (mediante microscopia elettronica) e sospettata nel fegato, nell’intestino tenue, nel polmone, nella milza e nel tessuto linfoide di ratti e scimmie a esposizioni clinicamente rilevanti. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Nello studio di 2 anni (arco di vita) nei ratti è stata osservata una degenerazione/necrosi delle miofibrille scheletriche. L’esposizione al livello senza effetti indesiderati osservabili (NOAEL) per questi risultati nei ratti era 4,5 volte l’esposizione ottenuta (su base AUC) alla dose clinica di 150 mg di berotralstat.
Genotossicità
I dati preclinici degli studi convenzionali sulla genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano.
Cancerogenicità
In uno studio della durata di 6 mesi in topi transgenici TG rasH2 non è stato osservato un aumento dei tumori. L’esposizione in questo studio sulla cancerogenicità nel topo era 10 volte l’esposizione ottenuta (su base AUC) alla dose clinica di 150 mg di berotralstat.
Rari sarcomi stromali dell’endometrio e sarcomi indifferenziati della cute sono stati riscontrati in uno studio di 2 anni (arco di vita) in ratti trattati con berotralstat a un’esposizione pari a 4,5 volte l’esposizione ottenuta (su base AUC) alla dose clinica di 150 mg di berotralstat. Questi risultati non sono conclusivi, essendo l’incidenza leggermente superiore rispetto ai gruppi di controllo. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Tossicità per la riproduzione
Berotralstat ha attraversato la barriera placentare nei ratti e nei conigli. Uno studio sullo sviluppo embriofetale condotto in ratte gravide trattate con berotralstat ad esposizioni 9,7 volte l’esposizione ottenuta (su base AUC) alla dose clinica di 150 mg di berotralstat non ha fornito evidenze di danno al feto in via di sviluppo. Non è stato condotto un secondo studio sullo sviluppo embriofetale in specie rilevanti di non-roditori.
Berotralstat è stato rilevato nel plasma di ratti neonati al 14° giorno di allattamento a circa il 5% della concentrazione plasmatica materna.
Berotralstat non ha avuto effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità in ratti maschi e femmine a una dose 2,9 volte la dose clinica di 150 mg di berotralstat, su base mg/m2.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30°C.
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Numero dell’omologazione
68464 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni da 28 capsule rigide. [B]
Titolare dell’omologazione
BioCryst Schweiz GmbH, 6300 Zug
Stato dell’informazione
Gennaio 2023