Informazione professionale

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â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Xevudy, Concentrato per soluzione per infusione

GlaxoSmithKline AG

Xevudy è omologato in via temporanea, cfr. rubrica «Proprietà/effetti».

Composizione

Principi attivi

Sotrovimab, prodotto da cellule CHO (Chinese Hamster Ovary) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, saccarosio, polisorbato 80, L-metionina, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione (e.v.).

Un flaconcino da 8 ml di concentrato contiene 500 mg di sotrovimab (62,5 mg/ml).

Soluzione limpida, incolore o gialla/marrone in un flaconcino monouso.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Xevudy è indicato per il trattamento di una malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) confermata negli adulti e negli adolescenti (a partire dai 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg) che non richiedono ossigenoterapia o ricovero per COVID-19 e che sono a rischio di un decorso più grave di COVID-19 (cfr. «Proprietà/effetti»).

Xevudy va usato secondo le raccomandazioni ufficiali.

Nella decisione di utilizzare Xevudy, si deve tener conto di quanto è noto sulle caratteristiche dei virus SARS-CoV-2 circolanti, incluse le differenze regionali o geografiche e le informazioni disponibili sulla suscettibilità a Xevudy (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Nella scelta della terapia con un anticorpo monoclonale si devono prendere in considerazione i dati dei test molecolari o i dati di sequenziamento, se disponibili.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato e monitorato sotto la supervisione di un medico qualificato. Il trattamento deve avvenire in condizioni che consentano il trattamento di una reazione all'infusione/allergica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Xevudy va somministrato il prima possibile dopo un test virale positivo per SARS-CoV-2 (cfr. «Proprietà/effetti»).

Per la conferma di Covid-19, viene preferito un test basato sulla tecnica di amplificazione degli acidi nucleici (NAT).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, si raccomanda di documentare a ogni trattamento il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Posologia abituale

Adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg)

La posologia raccomandata è una singola dose da 500 mg, somministrata come infusione endovenosa. (cfr. «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti», «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali”»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Nei pazienti a partire dai 65 anni d'età non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica - Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti di età ≥12 anni e con peso corporeo ≥40 kg non si raccomandano adeguamenti della dose (cfr. «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

La sicurezza e l'efficacia del sotrovimab nei bambini sotto i 12 anni o con peso corporeo inferiore ai 40 kg non sono state finora dimostrate (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Modo di somministrazione

Per le istruzioni sulla diluizione del sotrovimab, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Il sotrovimab viene somministrato come singola infusione endovenosa (e.v.) per un periodo di 30 minuti.

Prima della somministrazione, il sotrovimab va diluito e non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie della composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti devono essere monitorati durante la somministrazione della dose e tenuti in osservazione per almeno 1 ora dopo il completamento dell'infusione endovenosa.

Reazioni di ipersensibilità

In seguito alla somministrazione di sotrovimab, si sono osservate gravi reazioni di ipersensibilità, tra cui l'anafilassi (cfr. «Effetti indesiderati»). Se compaiono segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa, interrompere immediatamente la somministrazione e avviare un adeguato trattamento di supporto.

In uno studio su pazienti COVID-19 non ospedalizzati, si sono osservate reazioni di ipersensibilità lievi o moderate. Se compaiono reazioni di ipersensibilità lievi o moderate, prendere in considerazione il rallentamento o l'interruzione dell'infusione e un adeguato trattamento di supporto.

Reazioni correlate all'infusione

In seguito alla somministrazione endovenosa di sotrovimab, si sono osservate reazioni correlate all'infusione (IRR). Le IRR rilevate negli studi clinici sono state per lo più di severità lieve o moderata e si sono osservate di regola entro 24 ore dall'infusione. Tra i sintomi comunemente riportati di queste reazioni rientrano febbre, brividi, vertigini, dispnea, prurito ed eruzione cutanea. Le IRR possono però manifestarsi anche come eventi gravi o pericolosi per la vita e includere altri segni e sintomi. Se compare una IRR, l'infusione deve essere interrotta, rallentata o sospesa.

Resistenza antivirale

Sulla base dei dati in vitro, determinate varianti del SARS-CoV-2 vengono neutralizzate dagli anticorpi monoclonali solo in misura ridotta, per cui l'efficacia clinica può essere compromessa (cfr. «Proprietà/effetti», Tabella 2). Non sono attualmente disponibili dati di efficacia clinica.

Interazioni

Finora non sono stati condotti studi di interazione con il sotrovimab.

Il sotrovimab non viene eliminato per via renale né metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYP). Le interazioni con medicamenti concomitanti eliminati per via renale o che sono substrati, induttori o inibitori degli enzimi CYP sono quindi improbabili.

Il sotrovimab ha dimostrato un'attività virologica additiva negli studi farmacodinamici in vitro con remdesivir o bamlanivimab, senza antagonismo nei confronti degli altri due principi attivi.

La possibile interferenza con un vaccino anti-COVID-19 dopo il trattamento con sotrovimab non è stata studiata e non può essere esclusa. È necessario osservare le linee guida ufficiali per la somministrazione di vaccini anti-SARS-CoV-2 e le avvertenze sui rischi associati alla somministrazione di un vaccino anti-SARS-CoV-2.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sugli effetti del sotrovimab sulla gravidanza umana. Negli studi sugli animali, gli effetti sullo sviluppo embrio-fetale non sono stati ancora studiati. In uno studio di reattività crociata utilizzando una matrice proteica arricchita con proteine umane embrio-fetali, non sono emersi legami fuori target. Siccome il sotrovimab è un'immunoglobulina G (IgG) umana prodotta per ingegneria genetica, esiste la possibilità di un passaggio placentare dalla madre al feto in via di sviluppo. Il beneficio potenziale del trattamento o il rischio di passaggio placentare del sotrovimab al feto in via di sviluppo non è noto.

Durante la gravidanza, il sotrovimab va usato solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non sono disponibili dati sufficienti sul passaggio del sotrovimab nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per il lattante. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare a una terapia con sotrovimab soppesando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti del sotrovimab sulla fertilità nell'uomo o nella donna. Negli studi sugli animali, gli effetti sulla fertilità maschile o femminile non sono stati ancora esaminati.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sull'effetto del sotrovimab sulla capacità di svolgere attività che richiedono capacità di giudizio o abilità motorie o cognitive. Un effetto avverso su tali attività non è atteso sulla base della farmacologia del sotrovimab. Alla luce dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti collaterali del sotrovimab, bisogna valutare se un paziente sia in grado di svolgere compiti che richiedono capacità di giudizio o abilità motorie o cognitive.

Effetti indesiderati

Dati di studi clinici

La sicurezza del sotrovimab è stata esaminata in uno studio randomizzato e controllato con placebo condotto in 1049 pazienti adulti non ospedalizzati con COVID-19 (COMET-ICE) (cfr. «Studi clinici»). Non sono disponibili dati sulla sicurezza per gli adolescenti a partire dai 12 anni.

Gli effetti collaterali più comuni sono stati le reazioni di ipersensibilità (2%) e le reazioni correlate all'infusione (1%). L'effetto collaterale grave più comune è stato l'anafilassi (0,05%).

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA e la frequenza (Tabella 1). Le frequenze sono definite secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000) e «molto raro» (<1/10'000).

Tabella 1: Effetti indesiderati

Classificazione per sistemi e organi (SOC)

Frequenza

Reazioni indesiderate

Disturbi del sistema immunitario

Comune

Reazioni di ipersensibilità*

Rara

Anafilassi

Traumatismo, intossicazioni e complicazioni da procedura

Comune

Reazioni correlate all'infusione

 

* quali eruzione cutanea e broncospasmo. Il prurito può anche comparire come manifestazione di una reazione di ipersensibilità.

Reazioni di ipersensibilità

Nello studio COMET-ICE sono state riportate reazioni di ipersensibilità di grado 1 (lievi) o di grado 2 (moderate) (10 pazienti nel braccio sotrovimab; 5 pazienti nel braccio placebo). Nessuna delle reazioni in entrambi i bracci ha causato l'interruzione o la sospensione delle infusioni. In uno studio su pazienti ospedalizzati con COVID-19 è stato segnalato un caso di anafilassi dopo un'infusione di sotrovimab. L'evento è comparso 21 minuti dopo l'inizio dell'infusione, l'infusione è stata immediatamente interrotta, il paziente è stato trattato con epinefrina e si è ripreso.

Reazioni correlate all'infusione

Nei pazienti trattati con sotrovimab o placebo nello studio COMET-ICE, si sono osservate con una frequenza simile (1%) delle reazioni correlate all'infusione comparse entro 24 ore dall'infusione. Tutte le IRR sono state lievi o moderate e nessuna ha causato la sospensione dell'infusione. I sintomi riportati di queste reazioni sono stati febbre, brividi, vertigini, dispnea, prurito ed eruzione cutanea.

Alterazioni dei parametri di laboratorio

Nel gruppo sotrovimab, un numero maggiore di partecipanti ha soddisfatto i criteri di laboratorio di danno epatocellulare ([(ALT/ALT ULN)/(ALP/ALP ULN)] ≥5 e ALT ≥3xULN) 6/516 [1%] nel gruppo sotrovimab contro 3/511 [<1%] nel gruppo placebo).

Dati post-marketing

Non sono disponibili dati rilevanti.

Immunogenicità

A causa della potenziale immunogenicità di proteine e peptidi per uso terapeutico, dopo il trattamento i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-sotrovimab. La rilevanza clinica degli anticorpi anti-sotrovimab non è nota. L'incidenza degli anticorpi anti-farmaco (ADA) dipende moltissimo dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l'incidenza osservata della positività anticorpale (compresi gli anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da diversi fattori, come la metodologia del test, la manipolazione del campione, il momento di raccolta del campione, i medicamenti concomitanti e la malattia di base. Per questo motivo, il confronto dell'incidenza degli anticorpi anti-sotrovimab con l'incidenza degli anticorpi contro altri medicamenti può essere fuorviante.

Nello studio COMET-ICE, alla settimana 24 sono stati rilevati anticorpi anti-sotrovimab dovuti al trattamento nel 13% (65/513) dei partecipanti. Nessuno dei partecipanti con ADA anti-sotrovimab confermati dovuti al trattamento presentava anticorpi neutralizzanti il sotrovimab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono disponibili esperienze cliniche sul sovradosaggio di sotrovimab.

Trattamento

Non è disponibile alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di sotrovimab. Dopo un sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto adeguato ed essere opportunamente monitorato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

JA05

Meccanismo d'azione

Il sotrovimab è un mAb IgG1 umano che si lega a un epitopo conservato della proteina spike nel sito di legame del recettore di SARS-CoV-2 con una costante di dissociazione Kd = 0,21 nM. Il dominio Fc del sotrovimab contiene le sostituzioni aminoacidiche M428L e N434S (modifica LS), che prolungano l'emivita di eliminazione dell'anticorpo ma non compromettono le funzioni effettrici mediate da Fc wild-type nella coltura cellulare.

In vitro, il sotrovimab ha dimostrato un'attivazione della FcγR utilizzando cellule reporter Jurkat che esprimono FcγRIIa (alleli H131 ad alta affinità), FcγRIIIa (alleli V158 ad alta affinità) e FcγRIIb. Nei saggi basati su cellule, il sotrovimab ha presentato una citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e una fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP).

Farmacodinamica

Attività antivirale

Il sotrovimab ha neutralizzato il virus SARS-CoV-2 (USA WA1/2020) in vitro (EC50 76,6-132,5 ng/ml) e in vivo (≥5 mg/kg in criceti trattati con sotrovimab prima dell'infezione da SARS-CoV-2).

Anticorpi che aumentano l'infezione (ADE)

Il rischio che il sotrovimab possa mediare l'assorbimento e la replicazione del virus da parte di cellule immunitarie è stato studiato nelle cellule U937, nelle cellule dendritiche monocitarie umane primarie e nelle cellule mononucleate del sangue periferico. Il corrispondente esperimento non ha dimostrato alcuna infezione virale produttiva né alcun aumento della produzione di citochine nelle cellule immunitarie esposte a SARS-CoV-2 a concentrazioni di sotrovimab che vanno da 1 a 1000 volte il valore EC50.

Il potenziale di ADE è stato studiato anche in un modello di criceto di SARS-CoV-2, utilizzando sotrovimab e VIR-7831 wild-type (WT). A nessuna delle dosi studiate, comprese le dosi sub-neutralizzanti fino a 0,05 mg/kg, si sono trovati segni di un peggioramento della malattia. Inoltre, è stato condotto uno studio separato sul criceto con una versione modificata dell'anticorpo parentale S309, che interagisce con i recettori Fc del criceto (FcR). In seguito all'impiego dell'anticorpo modificato a dosi neutralizzanti o sub-neutralizzanti, non si sono messi in evidenza segni di ADE.

Resistenza antivirale

Studi in colture cellulari: sussiste il rischio potenziale di fallimento del trattamento dovuto allo sviluppo di varianti virali resistenti al sotrovimab. Non si è osservato alcun breakthrough virale quando il virus è stato fatto propagare per 10 passaggi (34 giorni) a concentrazioni anticorpali fisse, nemmeno alla concentrazione più bassa testata (~10x EC50). Forzando l'emergere di varianti di resistenza attraverso un metodo di selezione a concentrazione crescente, si è identificato E340A come mutante di resistenza al sotrovimab mAb (MARM). Una sostituzione E340A è emersa nella selezione in coltura cellulare del virus resistente e ha avuto una riduzione dell'attività di oltre 100 volte in un test con particelle virali (VLP) pseudotipizzate.

Sono stati condotti studi di particelle virali (VLP) pseudotipizzate in colture cellulari con utilizzo di proteine spike di Wuhan-Hu-1, Omicron BA.1 e Omicron BA.2. Questi studi hanno dimostrato una ridotta sensibilità al sotrovimab per i polimorfismi di sequenza dell'epitopo K356T, P337H/L/N/R/T/K, E340A/K/G/I/Q/S/V, T345P e L441N nella proteina spike di Wuhan-Hu-1. I valori di EC50 sono aumentati da 5,1 a >304 volte rispetto al wild-type Wuhan-Hu-1.

Questi studi hanno dimostrato una ridotta suscettibilità al sotrovimab per i polimorfismi di sequenza dell'epitopo P337H/S, E340D, V341F e K356T nella proteina spike di Omicron BA.1. I valori di EC50 sono aumentati da 5,89 a >631 volte rispetto alla proteina spike di Omicron BA.1. Questi studi hanno dimostrato una ridotta suscettibilità al sotrovimab per i polimorfismi di sequenza dell'epitopo P337H/S/T, E340D/G, K356T e K440D nella proteina spike di Omicron BA.2. I valori di EC50 sono aumentati da 5,13 a >117 volte rispetto alla proteina spike di Omicron BA.2.

I dati di neutralizzazione delle VLP pseudotipizzate e del SARS-CoV-2 autentico per il sotrovimab sono riassunti nella tabella seguente (Tabella 2).

La rilevanza clinica della riduzione della suscettibilità di un fattore >5 sulla base dei dati di neutralizzazione degli pseudovirus e dei SARS-CoV-2 autentici non è nota. Non sono disponibili dati sulla valutazione delle varianti con una riduzione della suscettibilità >5 provenienti da studi clinici controllati randomizzati.

Tabella 2: Attività neutralizzante del sotrovimab contro le varianti di SARS-CoV-2

Variante/linea con sostituzione della proteina spike

Tasso di cambiamento della suscettibilitàa (vero virus)

Tasso di cambiamento della suscettibilitàa (pseudovirus)

Alfa (B.1.1.7)

3,0

2,3

Beta (B.1.351)

1,2

0,6

Gamma (P.1)

1,6

0,35

Delta (B.1.617.2)

0,4

1,0

Delta Plus (AY.1)

ND

1,1

Delta Plus (AY.2)

ND

1,3

Delta Plus (AY.4.2)

ND

1,6

Epsilon (B.1.427/B.1.429)

ND

0,7

Iota (B.1.526)

ND

0,6

Kappa (B.1.617.1)

0,9

0,7

Lambda (C.37)

ND

1,5

Omicron (B.1.1.529/BA.1)

3,8

2,7

Omicron (BA.1.1)

4,3

3,3

Omicron (BA.2)

15,7

35,1 b, c

16

Omicron (BA.2.12.1)

25,1 c

16,6

Omicron (BA.2.75)

ND

8,3

Omicron (BA.2.75.2)

ND

10

Omicron (BA.3)

ND

7,3

Omicron (BA.4)

48,4 c

21,3

Omicron (BA.4.6)

ND

57,9

Omicron (BA.5)

21,6 c

22,6

Omicron (BF.7)

ND

74,2

Omicron (BQ.1)

ND

28,5

Omicron (BQ.1.1)

ND

94

Omicron (XBB.1)

ND

6,5

Omicron (XBB.1.5)

ND

11,3

Omicron (BN.1)

ND

778

None (XD)

2,1

ND

 

ND = non determinato

a Tasso di cambiamento del valore EC50 calcolato rispetto al vero virus wild-type (2019-nCoV/USAWA1/2020) o allo pseudovirus wild-type (sequenza YP_009724390).

b Tasso di cambiamento del valore EC90 rispetto al virus wild-type autentico (2019-nCoV/USAWA1/2020), basato su due isolati indipendenti di SARS-CoV-2 Omicron BA.2.

c Il sotrovimab ha inibito isolati di vero virus delle linee Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 e BA.5 con una percentuale di inibizione massima dal 90% al 100%.

Studi clinici: nei partecipanti allo studio COMET-ICE sono state rilevate varianti di SARS-CoV-2 che destano preoccupazione o interesse (VOC/VOI) (variants of concern [VOC]/variants of interest [VOI]) (tabella 3).

Tabella 3. VOC/VOI di SARS-CoV-2 con una prevalenza ≥2% nei partecipanti allo studio trattati con sotrovimab

Studio clinico

VOC/VOI

Prevalenza

% (n/N)a

Partecipanti con endpoint clinico primario soddisfattob

COMET-ICE

Alfa (B.1.1.7)

10,4% (35/338)

1

Epsilon (B.1.427/B.1.429)

4,7% (16/338)

1

Gamma (P.1)

2,7% (9/338)

0

 

a n = numero di partecipanti trattati con sotrovimab con la rispettiva VOC/VOI; N = numero totale di partecipanti trattati con sotrovimab con dati sulla sequenza del gene spike di SARS-CoV-2.

b L'endpoint clinico primario per la progressione era una degenza ospedaliera >24 ore per il trattamento acuto di una malattia qualsiasi o morte per qualsiasi causa fino al giorno 29.

Nello studio COMET-ICE sono stati osservati virus SARS-CoV-2 con sostituzioni già esistenti al basale e sostituzioni indotte dal trattamento in posizioni amminoacidiche associate a una ridotta suscettibilità al sotrovimab in vitro (tabella 4). Dei 32 partecipanti trattati con sotrovimab con una sostituzione rilevata nelle posizioni aminoacidiche 337 e/o 340 in qualsiasi momento all'inizio dello studio o successivamente, solo uno ha raggiunto l'endpoint primario per la progressione, definito come una degenza ospedaliera >24 ore per il trattamento acuto di una malattia qualsiasi o morte per qualsiasi causa fino al giorno 29. In questo soggetto, infettato con la variante Epsilon di SARS-CoV-2, è stata rilevata una sostituzione E340K dopo il basale.

Tabella 4. Sostituzioni presenti al basale e sostituzioni indotte dal trattamento nei partecipanti trattati con sotrovimab in posizioni amminoacidiche associate a una ridotta suscettibilità al sotrovimab

Studio clinico

Basalea

Indotte dal trattamentob

Sostituzioni

Frequenza

% (n/N)

Sostituzioni

Frequenza

% (n/N)

COMET-ICE

P337H, E340A

1,3% (4/307)

P337L/R, E340A/K/V

14,1% (24/170)

 

a n = numero di partecipanti trattati con sotrovimab con una sostituzione già presente al basale nelle posizioni amminoacidiche 337 o 340 del gene spike; N = numero totale di partecipanti trattati con sotrovimab con dati di sequenza presenti al basale.

b n = numero di partecipanti trattati con sotrovimab con sostituzioni indotte dal trattamento rilevate nelle posizioni amminoacidiche 337 o 340 del gene spike; N = numero totale di partecipanti trattati con sotrovimab con dati appaiati per la sequenza al basale e post-basale.

Efficacia clinica

Lo studio 214367 (COMET-ICE) è uno studio di fase II/III in corso, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che valuta il sotrovimab nel trattamento della COVID-19 in pazienti adulti non ospedalizzati a rischio elevato di complicanze della malattia. Lo studio ha incluso pazienti con infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio, con sintomi da 5 giorni al massimo e che al basale non richiedevano alcuna forma di integrazione dell'ossigeno. I pazienti inclusi nello studio avevano almeno 18 anni d'età e presentavano almeno una delle seguenti comorbilità: diabete, obesità (IMC >30), malattia renale cronica, insufficienza cardiaca congestizia, broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma moderata/grave, o avevano almeno 55 anni d'età indipendentemente dalle comorbilità. I pazienti che avevano ricevuto un vaccino anti-COVID-19 non sono stati inclusi nello studio. Lo studio è stato condotto quando era predominante il virus wild-type Wuhan Hu-1 e Alfa ed Epsilon erano le varianti rilevate più di frequente (cfr. «Resistenza antivirale, tabella 3»). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di sotrovimab (N = 528) o un placebo (N = 529) come singola infusione di 1 ora (popolazione intention-to-treat [ITT] al giorno 29).

Il 46% dei partecipanti randomizzati era di sesso maschile. L'età mediana della popolazione totale randomizzata era di 53 anni (range:18-96). Il 20% dei partecipanti aveva almeno 65 anni d'età; l'11% aveva più di 70 anni. La maggior parte dei partecipanti era di origine europea (87%), l'8% era nera o afroamericana, il 4% era asiatica. L'appartenenza etnica della maggior parte dei partecipanti era ispano/latino-americana (65%). Il 59% dei partecipanti ha ricevuto sotrovimab o un placebo entro 3 giorni dalla comparsa dei sintomi di COVID-19, il 41% entro 4-5 giorni. I quattro più comuni fattori di rischio predefiniti o comorbilità erano l'obesità (63%), l'età di almeno 55 anni (47%), il diabete richiedente farmaci (22%) e l'asma moderata/grave (17%). Nel complesso, i dati demografici e le caratteristiche della malattia erano bilanciati tra i bracci di trattamento.

L'endpoint primario, la progressione della COVID-19 al giorno 29, era ridotto del 79% (p <0,001) nei pazienti che avevano ricevuto sotrovimab rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (riduzione del rischio relativo aggiustato). La seguente tabella 5 presenta i risultati dell'endpoint primario e dei principali endpoint secondari dello studio COMET-ICE.

Tabella 5: Risultati degli endpoint primari e secondari nella popolazione ITT al giorno 29 (studio COMET-ICE)

 

Sotrovimab (500 mg per infusione e.v.)

N = 528

Placebo

N=529

Endpoint primario

Progressione della COVID-19 definita come ospedalizzazione di >24 ore per il trattamento acuto di una malattia o morte per qualsiasi causa (giorno 29)

Quantità (n, %)a

6 (1%)

30 (6%)

Riduzione del rischio relativo aggiustato

(IC 95%)

79%

(50%, 91%)

Valore p

<0,001

Endpoint secondari

Progressione allo sviluppo di COVID-19 respiratoria grave e/o critica (giorno 29)b

Quantità (n, %)c

7 (1%)

28 (5%)

Riduzione del rischio relativo aggiustato

(IC 95%)

74%

(41%, 88%)

Valore p

0,002

a Nessun partecipante nel braccio sotrovimab ha richiesto un ricovero in unità di terapia intensiva (ICU), ma 9 partecipanti nel braccio placebo.

b Progressione allo sviluppo di una COVID-19 respiratoria grave e/o critica, definita come necessità di ossigeno supplementare (cannula nasale/maschera a basso flusso, ossigeno ad alto flusso, ventilazione non invasiva, ventilazione meccanica o ossigenazione extracorporea a membrana [ECMO]).

c Nessun partecipante del gruppo sotrovimab ha richiesto ossigeno ad alto flusso, una maschera non rebreather o una ventilazione meccanica nel gruppo sotrovimab, contro i 14 partecipanti del gruppo placebo.

 

Omologazione temporanea

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda di omologazione, il medicamento Xevudy viene omologato in via temporanea (art. 9a Legge sugli agenti terapeutici). Una volta soddisfatte le condizioni previste nei tempi stabiliti, l'omologazione temporanea può essere trasformata in omologazione definitiva.

Farmacocinetica

Il profilo farmacocinetico del sotrovimab corrisponde a quello di una IgG con emivita prolungata. Le concentrazioni sieriche al giorno 29 hanno mostrato una bassa variabilità (22%), indipendente da possibili fattori intrinseci.

La media geometrica della Cmax misurata (concentrazione alla fine dell'infusione) è stata di 165 µg/ml (N = 360 CVb% 36,2) e la media geometrica della concentrazione al giorno 29 per tutti i partecipanti con un campione al giorno 29 è stata di 40,3 µg/ml (N = 469, CVb% 39,7).

Assorbimento

Non sono stati condotti studi sull'assorbimento.

Distribuzione

In base a un'analisi non compartimentale, il volume medio di distribuzione all'equilibrio del sotrovimab, dopo un'infusione endovenosa di 500 mg, era di 7 l.

Metabolismo

Il sotrovimab è un anticorpo monoclonale IgG1 umano prodotto per ingegneria genetica degradato da enzimi proteolitici ampiamente distribuiti in tutto il corpo e non solo nel tessuto epatico.

Eliminazione

In base a un'analisi non compartimentale, dopo un'infusione endovenosa di 500 mg di sotrovimab, la clearance (CL) sistemica mediana era di 90,3 ml/giorno, con un'emivita terminale media di circa 56,5 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, dopo infusione endovenosa la farmacocinetica del sotrovimab non è stata influenzata dall'età o dal sesso; il peso corporeo e l'IMC erano covariate significative. Non è necessario un aggiustamento della dose di sotrovimab per queste caratteristiche dei pazienti.

Disturbi della funzionalità epatica

Il sotrovimab viene degradato da enzimi proteolitici ampiamente distribuiti, che non sono limitati al tessuto epatico; pertanto, è improbabile che le alterazioni della funzionalità epatica influenzino l'eliminazione del sotrovimab. Inoltre, sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione preliminari, non vi è alcuna differenza nella farmacocinetica del sotrovimab nei pazienti con aumento lieve o moderato dell'alanina aminotransferasi (da 1,25 a <5 x ULN). Non sono disponibili dati nei pazienti con forte aumento dell'alanina aminotransferasi (da 5 a <10 x ULN).

Disturbi della funzionalità renale

Il sotrovimab è troppo grande per essere escreto per via renale. Pertanto, non ci si aspetta che un disturbo della funzionalità renale influenzi l'eliminazione del sotrovimab. Inoltre, sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione preliminari, non c'è stata alcuna differenza nella farmacocinetica del sotrovimab nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Non sono disponibili dati sufficienti per i pazienti con insufficienza renale grave.

Pazienti anziani

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non c'è stata alcuna differenza nella farmacocinetica del sotrovimab nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica del sotrovimab nei bambini sotto i 18 anni non è stata finora esaminata. Tuttavia, si presume che il regime posologico raccomandato nei pazienti di almeno 12 anni d'età e di peso corporeo di almeno 40 kg comporti un'esposizione sierica di sotrovimab simile a quella osservata negli adulti. Questo si basa su un approccio di scala allometrica che tiene conto degli effetti dei cambiamenti del peso corporeo legati all'età sulla clearance e sul volume di distribuzione.

Dati preclinici

Sulla base di uno studio di tossicità di 2 settimane nella scimmia, in cui sono stati presi in esame anche i parametri farmacologici di sicurezza, i dati preclinici non indicano alcun particolare pericolo per gli esseri umani.

Cancerogenicità, mutagenicità

Non sono stati condotti studi di genotossicità e carcinogenicità con il sotrovimab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi non clinici sulla tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo con sotrovimab.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il concentrato di sotrovimab per soluzione per infusione non deve essere miscelato con altri medicamenti, ad eccezione di quelli indicati in «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione diluita di sotrovimab è destinata all'uso immediato. Se la somministrazione immediata non è possibile, la soluzione diluita può essere conservata a temperatura ambiente (20-25 °C) fino a 6 ore o refrigerata (2-8 °C) fino a 24 ore, calcolate dal momento della diluizione alla fine della somministrazione (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C) nella confezione originale. Proteggere dalla luce.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Sotrovimab concentrato per soluzione per infusione deve essere preparato da un operatore sanitario qualificato, utilizzando una tecnica asettica.

Preparazione per la diluizione

1.Prelevare dal frigorifero (2-8 °C) un flaconcino di sotrovimab. Lasciare il flaconcino a temperatura ambiente, al riparo dalla luce, per circa 15 minuti.

2.Ispezionare visivamente il flaconcino, per accertarsi che non contenga particelle e non presenti danni visibili.

Se un flaconcino è inutilizzabile, eliminarlo e ricominciare la preparazione con un nuovo flaconcino.

3.Far oscillare delicatamente il flaconcino alcune volte prima dell'uso, senza che si formino bolle d'aria.

Non agitare il flaconcino e non muoverlo troppo.

Istruzioni per la diluizione per l'infusione endovenosa

1.Prelevare 8 ml da una sacca per infusione contenente 50 o 100 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di destrosio al 5% soluzione iniettabile.

2.Prelevare 8 ml dal flaconcino contenente il sotrovimab.

3.Iniettare 8 ml di sotrovimab attraverso il setto nella sacca per infusione.

4.Eliminare i residui inutilizzati nel flaconcino, perché il medicamento non contiene conservanti. Il flaconcino è monouso e deve essere usato solo per un paziente.

5.Far oscillare delicatamente la sacca per infusione 3-5 volte prima dell'infusione. Non capovolgere la sacca per infusione pronta. Evitare la formazione di bolle d'aria.

La soluzione diluita di sotrovimab è destinata all'uso immediato. Se la somministrazione immediata non è possibile, la soluzione diluita può essere conservata a temperatura ambiente (20-25 °C) fino a 6 ore o refrigerata (2-8 °C) fino a 24 ore, calcolate dal momento della diluizione alla fine della somministrazione.

Istruzioni per l'uso

1.Collegare il set di infusione alla sacca per infusione con un tubicino di diametro standard. Si raccomanda di somministrare l'infusione endovenosa con un filtro di ingresso da 0,2 μm.

2.Riempire il set di infusione.

3.Somministrare la soluzione come infusione e.v. per un periodo di 30 minuti a temperatura ambiente.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere eliminati in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

68471 (Swissmedic).

Confezioni

Xevudy, flaconcino da 500 mg/8 ml: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Stato dell'informazione

Agosto 2023