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Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Paxlovid®

Pfizer AG

Queste informazioni sul prodotto saranno aggiornate regolarmente quando saranno disponibili ulteriori dati e rapporti sulla sicurezza.

Paxlovid è omologato a tempo determinato, cfr. la rubrica «Proprietà/effetti».

Composizione

Principi attivi

PF-07321332 (corrisponde alla sostanza con il nome chimico: (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-ciano-2-((3S)-2-ossopirrolidin-3-il)etil)-3-((2S)-3,3-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetammido)butanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]esano-2-carbossamide); ritonavirum.

Sostanze ausiliarie

PF-07321332

Lactosum monohydricum (185 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum, silica colloidalis, natrii stearylis fumaras, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, ferrum oxydatum rubrum.

Contenuto totale di sodio per compressa rivestita con film: 0.99 mg.

Ritonavir

Copovidonum, sorbitani laureas, silica colloidalis anhydrica, calcii hydrogenophosphas anhydricus, natrii stearylis fumaras, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, hydroxypropylcellulosum, talcum, macrogolum 3350, polysorbatum 80.

Contenuto totale di sodio per compressa rivestita con film: 0.39 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

PF-07321332

Compressa rivestita con film.

1 compressa rivestita con film di PF-07321332 contiene 150 mg di PF-07321332.

Compressa ovale di colore rosa, di circa 17.6 mm di lunghezza e 8.6 mm di larghezza, con «PFE» impresso su un lato e «3CL» sull'altro.

Ritonavir

Compressa rivestita con film.

1 compressa rivestita con film di ritonavir contiene 100 mg di ritonavir.

Compressa a forma di capsula di colore da bianco a biancastro, di circa 17.1 mm di lunghezza e 9.1 mm di larghezza, con «H» impresso su un lato e «R9» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Paxlovid è utilizzato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti che non richiedono ossigenoterapia o ricovero per la COVID-19 e che sono a rischio elevato di decorso grave della COVID-19 (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).

Paxlovid non è destinato a sostituire la vaccinazione anti-COVID-19.

Paxlovid deve essere usato secondo le raccomandazioni ufficiali, tenendo presenti i dati epidemiologici locali sulle varianti circolanti di SARS-CoV-2.

Posologia/Impiego

Le confezioni di Paxlovid contengono compresse rivestite con film di PF-07321332 e compresse rivestite con film di ritonavir.

Il blister giornaliero contiene due sezioni separate, ciascuna contenente due compresse di PF-07321332 e una compressa di ritonavir; questa è la dose giornaliera standard.

Posologia abituale

La posologia raccomandata è di 300 mg di PF-07321332 (due compresse da 150 mg ciascuna) e 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg) da assumere contemporaneamente ogni 12 ore, per un periodo di 5 giorni.

Paxlovid deve essere somministrato il prima possibile dopo un test positivo per il virus SARS-CoV-2 (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»). Per la conferma di COVID-19 è preferibile un test di amplificazione dell'acido nucleico (NAAT). Anche nel caso in cui il paziente debba essere ricoverato dopo l'inizio del trattamento con Paxlovid a causa di una forma grave o critica di COVID-19, si raccomanda, a discrezione del medico curante, di completare il trattamento di 5 giorni.

Dose dimenticata

Nel caso in cui il paziente dimentichi una dose di Paxlovid e sono trascorse meno di 8 ore dall'ora di assunzione abituale, il paziente deve assumere la dose il prima possibile e continuare con il normale programma di assunzione. Se sono trascorse più di 8 ore, la dose dimenticata deve essere tralasciata e deve essere assunta la dose successiva all'ora di assunzione abituale. Il paziente non deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzione epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B) non è necessario alcun adeguamento della dose.

Paxlovid non deve essere utilizzato nei pazienti con disfunzione epatica grave (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disfunzione renale lieve (eGFR ≥60 e <90 ml/min) non è necessario alcun adeguamento della dose.

Nei pazienti con disfunzione renale moderata (eGFR ≥30 e <60 ml/min), la dose di Paxlovid deve essere ridotta a 150 mg/100 mg di PF-07321332/ritonavir ogni 12 ore per 5 giorni per evitare una sovraesposizione (questo adeguamento della dose non è stato testato clinicamente).

Avvertenza speciale per i pazienti con disfunzione renale moderata

Il blister giornaliero contiene due sezioni separate, ciascuna contenente due compresse di PF-07321332 e una compressa di ritonavir; questa è la dose giornaliera standard.

I pazienti con disfunzione renale moderata devono essere specificamente istruiti ad assumere una sola compressa di PF-07321332 contemporaneamente a una compressa di ritonavir ogni 12 ore.

Paxlovid non deve essere utilizzato nei pazienti con grave disfunzione renale [eGFR <30 ml/min, inclusi i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (end-stage renal disease = ESRD) in emodialisi] (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non è dimostrata. Non sono disponibili dati.

Pazienti con altre patologie primarie

Trattamento concomitante con una terapia contenente ritonavir o cobicistat

Non è necessario adeguare la dose di Paxlovid.

I pazienti che ricevono una terapia con ritonavir o cobicistat (ad es. per il trattamento dell'HIV) devono continuare la terapia come indicato.

Modo di somministrazione

Da ingerire.

PF-07321332 deve essere assunto contemporaneamente a ritonavir. Se PF-07321332 non viene assunto correttamente insieme a ritonavir, si ottengono livelli plasmatici di PF-07321332 non sufficienti a ottenere l'effetto terapeutico desiderato.

Paxlovid può essere assunto con o senza un pasto. Le compresse devono essere deglutite intere e non masticate, spezzate o frantumate, perché attualmente non disponibili dati in merito.

Controindicazioni

Medicamenti la cui clearance è fortemente dipendente da CYP3A e per i quali un aumento della concentrazione è associato a reazioni gravi e/o potenzialmente fatali.

Medicamenti che sono forti induttori di CYP3A, con i quali una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di PF-07321332/ritonavir può essere associata a una potenziale perdita della risposta virologica e al possibile sviluppo di resistenza.

La terapia con Paxlovid non deve essere iniziata subito dopo l'interruzione di uno dei seguenti medicamenti, perché l'effetto dell'induttore di CYP3A recentemente sospeso è ritardato (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Il seguente è un elenco orientativo e non esaustivo dei medicamenti controindicati con Paxlovid.

·Antagonisti degli α1-adrenorecettori: alfuzosina

·Analgesici: petidina, piroxicam, propoxifene*

·Medicamenti antianginosi: ranolazina

·Antitumorali: neratinib, venetoclax, apalutamide

·Antiaritmici: amiodarone, bepridil*, dronedarone, encainide*, flecainide*, propafenone*, chinidina*

·Antibiotici: acido fusidico, rifampicina

·Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina

·Medicamenti antigottosi: colchicina

·Antistaminici: astemizolo*, terfenadina*

·Antipsicotici/neurolettici: lurasidone, clozapina, pimozide*, quetiapina

·Derivati dell'ergotamina: diidroergotamina*, ergometrina*, ergotamina, metilergometrina

·Medicamenti che influenzano la motilità GI: cisapride*

·Preparati vegetali: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

·Principi attivi modificanti i lipidi:

·Inibitori della HMG-CoA-reduttasi: lovastatina*, simvastatina

·Inibitori della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (MTTP): lomitapide*

·Inibitori della PDE5: avanafil, sildenafil, vardenafil

·Sedativi/ipnotici: clorazepato*, diazepam, estazolam*, flurazepam, midazolam e triazolam utilizzati per via orale

* Non omologato in Svizzera.

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Rischio di gravi effetti collaterali dovuti a interazioni con altri medicamenti

L'inizio del trattamento con Paxlovid, un inibitore di CYP3A, in pazienti che ricevono medicamenti metabolizzati da CYP3A, o l'inizio della terapia con medicamenti metabolizzati da CYP3A in pazienti già in trattamento con Paxlovid, può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati da CYP3A.

Quando si usano medicamenti che inibiscono o inducono CYP3A, la concentrazione di Paxlovid può rispettivamente aumentare o diminuire.

Le possibili conseguenze di tali interazioni possono essere:

·effetti collaterali clinicamente significativi, con ripercussioni potenzialmente gravi, pericolose per la vita o fatali, dovuti all'aumento dell'esposizione ai medicamenti somministrati in concomitanza;

·effetti collaterali clinicamente significativi dovuti a un aumento dell'esposizione a Paxlovid;

·perdita dell'effetto terapeutico di Paxlovid e possibile sviluppo di resistenza virale.

Nella tabella 1 sono elencati i medicamenti il cui impiego in concomitanza con PF-07321332/ritonavir è controindicato o può portare a interazioni significative (cfr. la rubrica «Interazioni»). La durata del periodo in cui vi è il rischio di interazioni non è nota con esattezza. La possibilità di interazioni con altri medicamenti deve essere presa in considerazione prima, durante e dopo la terapia con Paxlovid. Occorre valutare l'uso concomitante di altri medicamenti durante la terapia con Paxlovid e sottoporre i pazienti a un monitoraggio dei possibili effetti collaterali associati ai medicamenti utilizzati in concomitanza.

Gravi disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati clinici su pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (inclusi i pazienti con ESRD). Sulla base dei dati farmacocinetici (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»), l'uso di Paxlovid in pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale potrebbe portare a un sovradosaggio con potenziale tossicità. Al momento non è possibile formulare raccomandazioni su un adeguamento della dose, poiché i relativi studi sono ancora in corso. Pertanto, Paxlovid non deve essere utilizzato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min, inclusi i pazienti con ESRD in emodialisi).

Gravi disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati farmacocinetici e clinici in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica. Pertanto, Paxlovid non deve essere utilizzato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica.

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con ritonavir si sono verificati aumenti dei livelli di transaminasi epatiche, epatite clinica e ittero. Pertanto, Paxlovid deve essere usato con cautela nei pazienti con preesistente epatopatia, alterazione degli enzimi epatici o epatite.

Rischio di sviluppo di resistenza di HIV-1

Poiché PF-07321332 viene somministrato in concomitanza con ritonavir, negli individui con infezione da HIV-1 non controllata o non diagnosticata potrebbe sussistere il rischio che si sviluppi una resistenza agli inibitori della proteasi di HIV.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Le compresse rivestite con film di PF-07321332 contengono la sostanza ausiliaria lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Le compresse rivestite con film di PF-07321332 e ritonavir contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Paxlovid (PF-07321332/ritonavir) è un inibitore di CYP3A e può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati principalmente da CYP3A.

Ritonavir è un potente inibitore dell'enzima epatico CYP3A4 e un inibitore di CYP2D6 e del trasportatore di medicamenti glicoproteina P (P-gp). Ritonavir ha anche un'elevata affinità per CYP2C9.

In ragione di queste proprietà, il principio attivo presenta un notevole potenziale d'interazione e non è possibile elencare qui uno per uno tutti i possibili partner di interazione. In caso di uso concomitante di altri medicamenti si rimanda quindi sostanzialmente alle rispettive informazioni professionali per informarsi sulle loro vie metaboliche e le potenziali interazioni, nonché sui rischi potenziali che ne derivano e gli aggiustamenti posologici (o altre misure) che potrebbero essere necessari.

Influsso di Paxlovid sulla farmacocinetica di altre sostanze

Paxlovid (PF-07321332/ritonavir) è un inibitore di CYP3A e può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati principalmente da CYP3A. I medicamenti che vengono metabolizzati in misura particolarmente rilevante da CYP3A e hanno un elevato metabolismo di primo passaggio sembrano essere i più suscettibili di un notevole aumento dell'esposizione quando utilizzati in concomitanza con PF-07321332/ritonavir. Pertanto, l'uso di PF-07321332/ritonavir in concomitanza con medicamenti la cui clearance è fortemente dipendente da CYP3A e per i quali un aumento della concentrazione è associato a reazioni gravi e/o potenzialmente fatali è controindicato (cfr. tabella 1).

A concentrazioni clinicamente rilevanti, PF-07321332 non causa in vitro un'inibizione reversibile di CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 o CYP1A2. Studi in vitro mostrano che PF-07321332 può indurre CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Non è noto se ciò sia clinicamente significativo. Sulla base di dati in vitro, PF-07321332 ha solo un basso potenziale di inibizione di BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 e OCT2. A concentrazioni clinicamente rilevanti, PF-07321332 può potenzialmente inibire MDR1, MATE1, OCT1 e OATP1B1.

Ritonavir ha un'elevata affinità per diverse isoforme del citocromo P450 (CYP) e può inibire l'ossidazione nel seguente ordine: CYP3A4>CYP2D6. Ritonavir ha anche un'elevata affinità per la glicoproteina P (P-gp) e può inibire questo trasportatore. Ritonavir può indurre la glucuronidazione e l'ossidazione mediate da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 e quindi incrementare la biotrasformazione di alcuni medicamenti metabolizzati attraverso queste vie metaboliche; questo può comportare una diminuzione dell'esposizione sistemica a tali medicamenti e quindi ridurne o abbreviarne l'effetto terapeutico.

L'uso concomitante di altri substrati di CYP3A4 (cfr. tabella 1), che possono portare a interazioni potenzialmente significative, deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi.

Come misura conservativa, le interazioni relative a ritonavir come trattamento dell'infezione cronica da HIV (600 mg BID nell'uso originario come antiretrovirale e 100 mg BID nell'uso attuale come potenziatore farmacocinetico con agenti antiretrovirali) devono essere applicate anche a Paxlovid. Studi futuri potrebbero consentire di adeguare le raccomandazioni sulle interazioni farmacologiche alla durata di trattamento di 5 giorni di Paxlovid.

La tabella 1 è orientativa e non costituisce un elenco completo di tutti i medicamenti che sono controindicati o interagiscono con PF-07321332/ritonavir e vanno quindi usati con cautela.

Tabella 1: Interazioni con altri medicamenti e altre forme di interazione

Classe di medicamenti

Principio attivo all'interno della classe

(variazione dell'AUC o della Cmax)

Commento

Antagonisti degli α1-adrenorecettori

↑ alfuzosina

L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina può portare a ipotensione grave, il suo impiego è quindi controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Derivati dell'anfetamina

↑ anfetamina

Alle dosi utilizzate per il trattamento antiretrovirale, Ritonavir probabilmente inibisce CYP2D6 e dovrebbe quindi aumentare le concentrazioni dell'anfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti indesiderati quando questi medicamenti vengono somministrati insieme a Paxlovid.

Analgesici

↑ buprenorfina (57%, 77%),

↑ norbuprenorfina (33%, 108%)

L'aumento dei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non ha comportato cambiamenti farmacodinamici clinicamente significativi in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppioidi. Quindi probabilmente non è necessario un adeguamento della dose di buprenorfina quando i due principi attivi vengono somministrati contemporaneamente.

 

↑ petidina,

↑ piroxicam,

↑ propoxifene*

L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di norpetidina, piroxicam e propoxifene può portare a grave depressione respiratoria o anomalie ematologiche, il loro impiego è quindi controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↑ fentanil

Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico inibisce CYP3A4 e dovrebbe quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati (inclusa depressione respiratoria) quando fentanil è somministrato in concomitanza con ritonavir.

 

↓ metadone (36%, 38%)

In caso di utilizzo in concomitanza con ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico, può essere necessaria una dose più elevata di metadone a causa dell'induzione della glucuronidazione. Si dovrebbe prendere in considerazione un adeguamento della dose in base alla risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.

 

↓ morfina

I livelli di morfina possono diminuire a causa dell'induzione della glucuronidazione da parte di ritonavir somministrato concomitantemente come potenziatore farmacocinetico.

Medicamenti antianginosi

↑ ranolazina

A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir, si deve prevedere un aumento della concentrazione di ranolazina. La somministrazione in concomitanza con ranolazina è controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Antiaritmici

↑ amiodarone,

↑ bepridil*,

↑ dronedarone,

↑ encainide*,

↑ flecainide*,

↑ propafenone*,

↑ chinidina*

La somministrazione concomitante di ritonavir determinerebbe probabilmente un aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone e chinidina ed è quindi controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↑ digossina

Questa interazione potrebbe essere riconducibile a un'alterazione da parte di ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico dell'efflusso di digossina mediato dalla P-gp.

Antiasmatici

↓ teofillina (43%, 32%)

In caso di somministrazione in concomitanza con ritonavir, può essere necessaria una dose più elevata di teofillina a causa dell'induzione di CYP1A2.

Antitumorali

↑ afatinib

Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell'inibizione della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) e dell'inibizione acuta della P-gp da parte di ritonavir. L'entità dell'incremento dell'AUC e della Cmax dipende dal momento della somministrazione di ritonavir. Occorre cautela quando si somministra afatinib con Paxlovid (cfr. l'informazione professionale di afatinib). Monitoraggio degli effetti collaterali di afatinib.

 

↑ abemaciclib

Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di abemaciclib e Paxlovid deve essere evitata. Se la somministrazione concomitante di abemaciclib e Paxlovid è considerata indispensabile, occorre attenersi alle raccomandazioni per l'adeguamento della dose riportate nell'informazione professionale di abemaciclib. Monitoraggio degli effetti collaterali di abemaciclib.

 

↑ apalutamide

Apalutamide è un induttore da moderato a potente di CYP3A4, che può portare a una riduzione dell'esposizione a PF-07321332/ritonavir e a una possibile perdita della risposta virologica. Inoltre, le concentrazioni sieriche di apalutamide possono aumentare in caso di somministrazione in concomitanza con ritonavir, e questo può portare a gravi eventi avversi, tra cui crisi epilettiche. L'uso di Paxlovid in concomitanza con apalutamide è quindi controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↑ ceritinib

La concentrazione sierica di ceritinib può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. Occorre cautela quando si somministra ceritinib con Paxlovid. Per le raccomandazioni sull'adeguamento della dose, consultare l'informazione professionale di ceritinib. Monitoraggio degli effetti collaterali di ceritinib.

 

↑ dasatinib,

↑ nilotinib,

↑ vincristina,

↑ vinblastina

Le concentrazioni sieriche possono aumentare in caso di somministrazione in concomitanza con ritonavir, e questo può portare a un aumento dell'incidenza di eventi avversi.

 

↑ encorafenib

Le concentrazioni sieriche di encorafenib possono aumentare in caso di somministrazione in concomitanza con ritonavir, e questo può portare a un aumento del rischio di tossicità, incluso il rischio di gravi eventi avversi come un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di encorafenib e ritonavir dovrebbe essere evitata. Quando i benefici superano i rischi ed è necessario usare ritonavir, la sicurezza dei pazienti deve essere attentamente monitorata.

 

↑ fostamatinib

La somministrazione di fostamatinib in concomitanza con ritonavir può aumentare l'esposizione al metabolita di fostamatinib R406 e causare eventi avversi dose-dipendenti, quali epatotossicità, neutropenia, ipertensione e diarrea. Per le raccomandazioni sulla riduzione della dose in caso di insorgenza di tali eventi, consultare l'informazione professionale di fostamatinib.

 

↑ ibrutinib

Le concentrazioni sieriche di ibrutinib possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir, con conseguente aumento del rischio di tossicità, incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La somministrazione concomitante di ibrutinib e ritonavir deve essere evitata. Quando i benefici superano i rischi ed è necessario usare ritonavir, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio della tossicità.

 

↑ neratinib

Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir. L'uso di neratinib in concomitanza con Paxlovid è controindicato, a causa della possibilità di reazioni gravi e/o pericolose per la vita, inclusa epatotossicità (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↑ venetoclax

Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir, con conseguente aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale durante le fasi di inizio e titolazione; questa associazione è quindi controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni» e l'informazione professionale di venetoclax). Nei pazienti che hanno completato la fase di titolazione e ricevono una dose giornaliera costante di venetoclax, la dose di venetoclax deve essere ridotta di almeno il 75% in caso di trattamento concomitante con potenti inibitori di CYP3A (per le indicazioni sul dosaggio consultare l'informazione professionale di venetoclax).

Anticoagulanti

↑ rivaroxaban (153%, 53%)

L'inibizione di CYP3A e della P-gp causa un incremento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban, che può portare a un aumento del rischio di emorragie. Pertanto, l'uso di ritonavir nei pazienti che ricevono rivaroxaban è sconsigliato.

 

↑ vorapaxar

Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir. La somministrazione di vorapaxar in concomitanza con Paxlovid è sconsigliata (consultare l'informazione professionale di vorapaxar).

 

Warfarin,

↑↓ S-warfarin (9%, 9%),

↓↔ R-warfarin (33%)

L'induzione di CYP1A2 e CYP2C9 porta a una riduzione dei livelli di R-warfarin, mentre in caso di somministrazione concomitante di ritonavir si osservano solo effetti farmacocinetici minori su S-warfarin. La diminuzione dei livelli di R-warfarin può portare a una riduzione dell'effetto anticoagulante; si raccomanda quindi di monitorare i parametri della coagulazione quando si somministra warfarin con ritonavir.

Anticonvulsivanti

Carbamazepina,

fenobarbital,

fenitoina

Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina sono potenti induttori di CYP3A4, e questo può portare a una riduzione dell'esposizione a PF-07321332 e ritonavir e a una possibile perdita della risposta virologica. L'uso di carbamazepina, fenobarbital o fenitoina in concomitanza con Paxlovid è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↓ divalproex,

↓ lamotrigina,

↓ fenitoina

Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico induce l'ossidazione mediata da CYP2C9 e la glucuronidazione e dovrebbe quindi ridurre le concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici quando questi medicamenti vengono somministrati insieme a ritonavir. La fenitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir.

Antidepressivi

↑ amitriptilina,

↑ fluoxetina,

↑ imipramina,

↑ nortriptilina,

↑ paroxetina,

↑ sertralina

Ritonavir somministrato come antiretrovirale inibisce probabilmente CYP2D6 e dovrebbe quindi aumentare le concentrazioni di imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina e sertralina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando questi medicamenti vengono somministrati in concomitanza con dosi antiretrovirali di ritonavir (cfr. la rubrica «Interazioni»).

 

↑ desipramina (145%, 22%)

L'AUC e la Cmax del metabolita 2-idrossilato erano inferiori rispettivamente del 15% e del 67%. In caso di somministrazione in concomitanza con ritonavir, si raccomanda una riduzione della dose di desipramina.

Medicamenti antigottosi

↑ colchicina

Si deve prevedere un aumento delle concentrazioni di colchicina in caso di somministrazione in concomitanza con ritonavir. Nei pazienti trattati con colchicina e ritonavir sono state segnalate interazioni farmacologiche pericolose per la vita e fatali (inibizione di CYP3A4 e P-gp). L'uso di colchicina in concomitanza con Paxlovid è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Antistaminici

↑ astemizolo*

↑ terfenadina*

Incremento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Conseguente aumento del rischio di gravi aritmie causate da questi principi attivi; l'uso in concomitanza con Paxlovid è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↑ fexofenadina

Quando viene somministrato come potenziatore farmacocinetico, ritonavir può alterare l'efflusso di fexofenadina mediato dalla P-gp, e questo può portare a un aumento delle concentrazioni di fexofenadina.

 

↑ loratadina

Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico inibisce CYP3A e dovrebbe quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando loratadina è somministrata insieme a ritonavir.

Antinfettivi

↑ rifabutina (4 volte, 2.5 volte)

↑ metabolita 25-O-desacetil rifabutina (38 volte, 16 volte)

A causa del forte aumento dell'AUC di rifabutina, in caso di somministrazione concomitante con ritonavir come potenziatore farmacocinetico può essere indicata una riduzione della dose di rifabutina a 150 mg tre volte alla settimana.

 

↓ voriconazolo (39%, 24%)

L'uso di voriconazolo in concomitanza con dosi di ritonavir per il potenziamento farmacocinetico deve essere evitato, salvo che la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente giustifichi l'uso di voriconazolo.

 

↑ ketoconazolo (orale) (3.4 volte, 55%)

Ritonavir inibisce il metabolismo di ketoconazolo mediato da CYP3A. In caso di somministrazione in concomitanza con ritonavir, si deve considerare una riduzione della dose di ketoconazolo a causa della maggiore incidenza di effetti collaterali gastrointestinali ed epatici.

 

↑ itraconazoloa,

↑ eritromicina

Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico inibisce CYP3A4 e dovrebbe quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo ed eritromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando eritromicina o itraconazolo vengono somministrati insieme a ritonavir.

 

↓ atovaquone

Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico induce la glucuronidazione e dovrebbe quindi ridurre le concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici quando atovaquone viene somministrato insieme a ritonavir.

 

↑ bedaquilina

Non esistono studi di interazione con ritonavir da solo. A causa del rischio di effetti collaterali della bedaquilina, la somministrazione concomitante va evitata. Qualora i benefici superino i rischi, la bedaquilina deve essere somministrata con cautela in concomitanza con ritonavir. Si raccomandano controlli più frequenti dell'elettrocardiogramma e un monitoraggio delle transaminasi (cfr. l'informazione professionale di bedaquilina)

 

Delamanid

Non esistono studi di interazione con ritonavir. In uno studio di interazione su volontari sani che hanno assunto per 14 giorni delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno, l'esposizione al metabolita di delamanid DM-6705 è aumentata del 30%. Nel caso in cui la somministrazione di delamanid in concomitanza con ritonavir sia considerata necessaria, a causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705 si raccomanda un attento monitoraggio dell'ECG per tutta la durata del trattamento con delamanid (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e l'informazione professionale di delamanid).

 

↑ claritromicina (77%, 31%),

↓ metabolita 14-OH-claritromicina (100%, 99%)

Vista l'ampia finestra terapeutica di claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione della dose. Dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno non devono essere somministrate insieme a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: la dose deve essere ridotta del 50% nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min e del 75% nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

 

Sulfametossazolo/trimetoprim

Non dovrebbe essere necessario un adeguamento della dose di sulfametossazolo/trimetoprim in caso di concomitante terapia con ritonavir.

 

↑ acido fusidico

La somministrazione concomitante di ritonavir determinerebbe probabilmente un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia dell'acido fusidico che dello stesso ritonavir ed è quindi controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

Rifampicina

Rifampicina è un potente induttore di CYP3A4 che può portare a una riduzione dell'esposizione a PF-07321332/ritonavir e a una possibile perdita della risposta virologica. L'uso di rifampicina in concomitanza con Paxlovid è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Medicamenti anti-HIV

↑ efavirenz (21%)

In seguito alla somministrazione di efavirenz in concomitanza con ritonavir è stato osservato un aumento della frequenza di effetti collaterali (ad es. vertigini, nausea, parestesie) e anomalie di laboratorio (aumento degli enzimi epatici).

 

↑ maraviroc (161%, 28%)

Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell'inibizione di CYP3A. Maraviroc può essere somministrato con ritonavir per aumentare l'esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni consultare l'informazione professionale di maraviroc.

 

↓ raltegravir (16%, 1%)

La somministrazione concomitante di ritonavir e raltegravir determina una lieve riduzione dei livelli di raltegravir.

 

↓ zidovudina (25%, ND)

Ritonavir può indurre la glucuronidazione di zidovudina, con conseguente lieve riduzione dei livelli di zidovudina. Non dovrebbe essere necessario un adeguamento della dose.

Medicamenti anti-HCV

↑ glecaprevir/pibrentasvir

Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir e Paxlovid è sconsigliata a causa dell'aumento del rischio di incrementi dell'ALT associati a una maggiore esposizione a glecaprevir.

Antipsicotici

↑ clozapina,

↑ pimozide*

La somministrazione concomitante di ritonavir determinerebbe probabilmente un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide ed è quindi controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↑ aloperidolo,

↑ risperidone,

↑ tioridazina

Ritonavir probabilmente inibisce CYP2D6 e dovrebbe quindi aumentare le concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando questi medicamenti vengono somministrati in concomitanza con dosi antiretrovirali di ritonavir.

 

↑ lurasidone

A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir, si devono prevedere concentrazioni più elevate di lurasidone. La somministrazione in concomitanza con lurasidone è controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↑ quetiapina

A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir, si deve prevedere un aumento della concentrazione di quetiapina. La somministrazione concomitante di Paxlovid e quetiapina è controindicata, in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

β2-simpaticomimetici a lunga durata d'azione

↑ salmeterolo

Ritonavir inibisce CYP3A4, quindi si può prevedere un significativo aumento della concentrazione plasmatica di salmeterolo. Pertanto, l'uso concomitante è sconsigliato.

Bloccanti dei canali del calcio

↑ amlodipina,

↑ diltiazem,

↑ nifedipina

Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce CYP3A4 e dovrebbe quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antagonisti dei canali del calcio. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando questi medicamenti vengono somministrati in concomitanza con ritonavir.

Antagonisti del recettore dell'endotelina

↑ bosentan

La somministrazione concomitante di bosentan e ritonavir può aumentare la concentrazione massima di bosentan (Cmax) e l'AUC allo stato stazionario.

 

↑ riociguat

Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A e P-gp da parte di ritonavir. La somministrazione di riociguat in concomitanza con Paxlovid è sconsigliata (cfr. l'informazione professionale di riociguat).

Derivati dell'ergotamina

↑ diidroergotamina*,

↑ ergometrina*,

↑ ergotamina,

↑ metilergometrina

La somministrazione concomitante di ritonavir determinerebbe probabilmente un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell'ergotamina ed è quindi controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni»)

Medicamenti che influenzano la motilità GI

↑ cisapride*

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride e conseguente aumento del rischio di aritmie gravi dovute a questo medicamento. L'uso in concomitanza con Paxlovid è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Preparati vegetali

Erba di San Giovanni

Preparati vegetali che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): a causa del rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di PF-07321332 e ritonavir, l'uso in concomitanza con Paxlovid è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Inibitori della HMG-CoA reduttasi

↑ atorvastatina,

↑ fluvastatina,

↑ lovastatina*,

↑ pravastatina,

↑ rosuvastatina,

↑ simvastatina

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi fortemente dipendenti dalla metabolizzazione da parte di CYP3A, come lovastatina e simvastatina, dovrebbero subire un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche in caso di somministrazione concomitante a ritonavir come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico. Poiché l'aumento delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina può predisporre i pazienti allo sviluppo di miopatie, inclusa rabdomiolisi, l'associazione di questi medicamenti con ritonavir è controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Il metabolismo dell'atorvastatina è meno dipendente da CYP3A. Sebbene l'escrezione di rosuvastatina non dipenda da CYP3A, è stato segnalato un aumento dell'esposizione a rosuvastatina con la somministrazione concomitante di ritonavir. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere il risultato dell'inibizione di un trasportatore. Quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, dovrebbero essere somministrate le dosi più basse possibili di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non dipende da CYP3A e non sono attese interazioni con ritonavir. Qualora sia indicato il trattamento con un inibitore della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l'uso di pravastatina o fluvastatina.

Contraccettivi ormonali

↓ etinilestradiolo (40%, 32%)

Quando ritonavir viene somministrato in concomitanza a etinilestradiolo alle dosi utilizzate per il trattamento antiretrovirale o il miglioramento della farmacocinetica, si deve valutare l'uso di un metodo di barriera o di un contraccettivo non ormonale per la contraccezione. Ritonavir può alterare il quadro mestruale e riduce l'efficacia dei contraccettivi contenenti estrogeni.

Immunosoppressori

↑ ciclosporina

↑ tacrolimus

↑ everolimus

Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce CYP3A4 e può quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, tacrolimus o everolimus. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando questi medicamenti vengono somministrati in concomitanza con ritonavir.

Principi attivi modificanti i lipidi

↑ lomitapide*

Gli inibitori di CYP3A4 incrementano l'esposizione a lomitapide, con un aumento dell'esposizione di 27 volte con gli inibitori più potenti. A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir, si deve prevedere un aumento della concentrazione di lomitapide. L'uso di Paxlovid in concomitanza con lomitapide è controindicato (consultare l'informazione professionale di lomitapide) (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)

↑ avanafil (13 volte, 2.4 volte)

L'uso di avanafil in concomitanza con Paxlovid è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↑ sildenafil (11 volte, 4 volte)

L'uso di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile in concomitanza con ritonavir somministrato come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico richiede cautela, e la dose di sildenafil non deve mai superare i 25 mg in 48 ore. L'uso di sildenafil in concomitanza con Paxlovid in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↑ tadalafil (124%, ↔)

Quando tadalafil viene utilizzato per il trattamento della disfunzione erettile in concomitanza con ritonavir a dosi antiretrovirali o di potenziamento farmacocinetico, deve essere impiegato con cautela e a dosi ridotte, non superiori a 10 mg di tadalafil ogni 72 ore, con un più stretto monitoraggio degli effetti indesiderati.

 

↑ vardenafil (49 volte, 13 volte)

L'uso di vardenafil in concomitanza con Paxlovid è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Sedativi/ipnotici

↑ clorazepato*,

↑ diazepam,

↑ estazolam*,

↑ flurazepam,

La somministrazione concomitante di ritonavir determinerebbe probabilmente un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è quindi controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↑ midazolam orale e parenterale

Midazolam è metabolizzato in misura rilevante da CYP3A4. La somministrazione in concomitanza con Paxlovid può provocare un forte aumento della concentrazione di midazolam.

Si può prevedere che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate in caso di somministrazione orale di midazolam. Pertanto, Paxlovid non deve essere somministrato insieme a midazolam per via orale (cfr. la rubrica «Controindicazioni»), mentre la somministrazione concomitante di Paxlovid e midazolam parenterale richiede cautela. I dati sull'uso di midazolam parenterale in concomitanza con altri inibitori della proteasi indicano un possibile aumento di 3–4 volte dei livelli plasmatici di midazolam. Quando viene utilizzato con midazolam per via parenterale, Paxlovid deve essere somministrato in un'unità di terapia intensiva o in una struttura simile che garantisca uno stretto monitoraggio clinico e una gestione medica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Bisogna valutare un adeguamento della dose di midazolam, soprattutto se si somministra più di una dose singola di midazolam.

 

↑ triazolam (>20 volte, 87%)

La somministrazione concomitante di ritonavir determinerebbe probabilmente un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è quindi controindicata (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↓ petidina (62%, 59%),

↑ metabolita norpetidina (47%, 87%)

L'uso di petidina e ritonavir è controindicato a causa dell'aumento delle concentrazioni del metabolita norpetidina, che ha sia effetti analgesici che di stimolazione del SNC. Alte concentrazioni di norpetidina possono aumentare il rischio di effetti sul SNC (ad es. convulsioni) (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

 

↑ alprazolam (2.5 volte, ↔)

Il metabolismo di alprazolam viene inibito dopo l'introduzione di ritonavir. Quando si utilizza alprazolam in concomitanza con ritonavir somministrato come antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, occorre avere cautela nei primi giorni di somministrazione, prima che si sviluppi l'induzione del metabolismo di alprazolam.

 

↑ buspirone

Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce CYP3A e dovrebbe quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando buspirone viene somministrato in concomitanza con ritonavir.

Sonniferi

↑ zolpidem (28%, 22%)

Zolpidem può essere somministrato in concomitanza con ritonavir monitorando attentamente il paziente per escludere un effetto sedativo eccessivo.

Disassuefazione dal fumo

↓ bupropione (22%, 21%)

Bupropione è metabolizzato prevalentemente da CYP2B6. In caso di somministrazione concomitante di bupropione con dosi ripetute di ritonavir, si può prevedere una riduzione dei livelli di bupropione. Si ritiene che questi effetti siano dovuti a un'induzione del metabolismo di bupropione. Tuttavia, poiché ritonavir inibisce anche CYP2B6 in vitro, non si deve superare la dose raccomandata di bupropione. Contrariamente a quanto osservato con la somministrazione a lungo termine, dopo l'uso a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al giorno per 2 giorni) non vi sono state interazioni significative con bupropione; questo indica probabilmente che la riduzione delle concentrazioni di bupropione comincia solo alcuni giorni dopo l'inizio della cosomministrazione di ritonavir.

Steroidi

Fluticasone propionato per via inalatoria o intranasale o per iniezione,

budesonide,

triamcinolone

Effetti sistemici da corticosteroidi, tra cui sindrome di Cushing e soppressione surrenalica (i livelli plasmatici di cortisolo sono diminuiti dell'86%), sono stati riportati in pazienti che ricevevano ritonavir e fluticasone propionato per via inalatoria o intranasale; effetti simili potrebbero verificarsi anche con altri corticosteroidi metabolizzati da CYP3A, ad es. budesonide e triamcinolone. La somministrazione di ritonavir come antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico in concomitanza con questi glucocorticoidi è quindi sconsigliata, salvo che il potenziale beneficio del trattamento superi il rischio di effetti sistemici del corticosteroide. Si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose del glucocorticoide, con attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici, o il passaggio a un glucocorticoide che non è un substrato di CYP3A4 (ad es. beclometasone). Inoltre, quando si interrompono i glucocorticoidi può essere necessaria una riduzione graduale della dose con tempi più lunghi.

 

↑ desametasone

Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce CYP3A e dovrebbe quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di desametasone. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando desametasone viene somministrato in concomitanza con ritonavir.

 

↑ prednisolone (28%, 9%)

In caso di somministrazione di prednisolone in concomitanza con ritonavir, si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati. L'AUC del metabolita prednisolone è aumentata rispettivamente del 37 e del 28% dopo 4 e 14 giorni di ritonavir.

Terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo

Levotiroxina

Nella fase di post-marketing sono stati segnalati casi che indicano una possibile interazione tra prodotti contenenti ritonavir e levotiroxina. Nei pazienti trattati con levotiroxina, l'ormone tireostimolante (TSH) deve essere monitorato almeno nel primo mese dall'inizio e/o dall'interruzione del trattamento con ritonavir.

Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi

* Non omologato in Svizzera.

 

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di Paxlovid

PF-07321332 e ritonavir sono substrati di CYP3A; pertanto, i medicamenti che inducono CYP3A possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di PF-07321332 e ritonavir e ridurre l'effetto terapeutico di Paxlovid.

Gli effetti dell'uso concomitante di Paxlovid e itraconazolo (un inibitore di CYP3A) o carbamazepina (un induttore di CYP3A) sull'AUC e la Cmax di PF-07321332 sono riassunti nella tabella 2 (Effetti di altri medicamenti su PF-07321332).

Tabella 2: Interazioni con altri medicamenti: parametri farmacocinetici di PF-07321332 in presenza di medicamenti somministrati in concomitanza

Medicamento somministrato in concomitanza

Dose (schema)

N

Rapporto (in combinazione con il medicamento somministrato in concomitanza/da solo) dei parametri farmacocinetici di PF-07321332 (IC al 90%);

nessun effetto = 100

Medicamento somministrato in concomitanza

PF-07321332/
ritonavir

 

Cmax

AUCa

Carbamazepinab

300 mg due volte al giorno
(16 dosi)

300 mg/100 mg due volte al giorno

(5 dosi)

9

56.82 (47.04; 68.62)

44.50 (33.77; 58.65)

Itraconazolo

200 mg una volta al giorno
(8 dosi)

300 mg/100 mg due volte al giorno
(5 dosi)

11

118.57 (112.50; 124.97)

138.82 (129.25; 149.11)

Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo, IC = intervallo di confidenza, Cmax = concentrazione plasmatica massima

a Per carbamazepina: AUC = AUCinf, per itraconazolo: AUC = AUCtau

b Titolazione della dose di carbamazepina fino a 300 mg due volte al giorno dal giorno 8 al giorno 15 (ad es. 100 mg due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 3 e 200 mg due volte al giorno dal giorno 4 al giorno 7)

 

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Non vi sono dati sull'uso di Paxlovid in donne in gravidanza che possano fornire informazioni sul rischio di effetti indesiderati associati al medicamento sullo sviluppo fetale/embrionale. Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con Paxlovid e per 7 giorni dopo la sua conclusione.

L'uso di ritonavir può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali combinati. Si deve consigliare alle pazienti che assumono contraccettivi ormonali combinati di utilizzare un metodo contraccettivo efficace alternativo o un metodo di barriera aggiuntivo durante il trattamento con Paxlovid e fino al successivo ciclo mestruale (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Paxlovid in donne in gravidanza.

Negli studi di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli, non sono stati osservati effetti di PF-07321332 sulla morfologia fetale o la vitalità embrio-fetale con nessuna delle dosi testate, sebbene nei conigli sia stato riscontrato un peso corporeo fetale inferiore (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

I dati su un gran numero di donne esposte a ritonavir durante la gravidanza non indicano un aumento del tasso di malformazioni rispetto a quello osservato nella popolazione attraverso i sistemi di segnalazione delle malformazioni.

I dati degli esperimenti sugli animali con ritonavir hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

L'uso di Paxlovid in gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi è sconsigliato, salvo che la situazione clinica richieda il trattamento con Paxlovid.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'uso di Paxlovid in donne in allattamento.

Non è noto se PF-07321332 passi nel latte materno nell'uomo o negli animali. Non vi sono indicazioni neppure sugli effetti di PF-07321332 sul lattante o sulla produzione di latte. I limitati dati pubblicati riportano la presenza di ritonavir nel latte materno. Non vi sono informazioni riguardo agli effetti di ritonavir sul neonato allattato al seno/lattante o sulla produzione di latte. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. L'allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Paxlovid e per 7 giorni dopo la sua conclusione.

Fertilità

Non sono disponibili dati negli esseri umani sugli effetti di Paxlovid (PF-07321332 e ritonavir) o del solo ritonavir sulla fertilità.

Né PF-07321332 né ritonavir, studiati separatamente, hanno mostrato effetti sulla fertilità nei ratti (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Si ritiene che Paxlovid non abbia effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Paxlovid si basa sui dati dello studio C4671005 (EPIC-HR), uno studio randomizzato, controllato con placebo, di fase II/III, su soggetti adulti non ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»). Un totale di 2224 partecipanti adulti sintomatici di età pari o superiore a 18 anni, ad alto rischio di sviluppare una forma grave della COVID-19, ha ricevuto almeno una dose di Paxlovid (PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg) (n = 1109) o placebo (n = 1115). I medicamenti sperimentali dovevano essere assunti due volte al giorno per un periodo massimo di 5 giorni.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante il trattamento con Paxlovid (PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg), somministrato ogni 12 ore per 5 giorni, e nei 34 giorni successivi all'ultima dose sono stati disgeusia (5.6%), diarrea (3.1%), cefalea (1.4%) e vomito (1.1%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1000); «molto raro» (<1/10'000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Effetti collaterali di Paxlovid

Classificazione sistemica organica

Frequenza

Effetti collaterali

Disturbi del sistema immunitario

Comune

Ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso

Comune

Disgeusia, cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune

Diarrea, vomito

 

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Nello studio EPIC-HR sono stati osservati con una frequenza numericamente maggiore effetti indesiderati associati a mialgia e ipertensione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il trattamento del sovradosaggio di Paxlovid deve comprendere misure generali di supporto, tra cui il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Paxlovid.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05 (non ancora assegnato)

Meccanismo d'azione

PF-07321332 è un inibitore peptidomimetico della proteasi principale (Mpro) di SARS-CoV-2, nota anche come proteasi 3C-simile (3CLpro) o proteasi nsp5. Con l'inibizione della Mpro di SARS-CoV-2, la proteasi non è più in grado di processare i precursori poliproteici e questo impedisce la replicazione virale.

Ritonavir inibisce il metabolismo di PF-07321332 mediato da CYP3A, aumentando le concentrazioni plasmatiche di PF-07321332.

Attività antivirale

PF-07321332 ha mostrato attività antivirale contro l'infezione da SARS-CoV-2 delle cellule dNHBE, una linea cellulare umana primaria di epitelio polmonare alveolare (EC50 pari a 61.8 nM ed EC90 pari a 181 nM) dopo tre giorni di esposizione al medicamento. In colture cellulari, PF-07321332 ha mostrato attività antivirale (con valori di EC50 nel basso range nanomolare, ≤3 volte rispetto a USA-WA1/2020) contro isolati di SARS-CoV-2 appartenenti alle varianti alfa (B.1.1.7), gamma (P.1), delta (B.1.617.2), lambda (C.37), mu (B.1.621) e omicron (B.1.1.529). La variante beta (B.1.351) si è dimostrata la meno sensibile tra quelle testate, con una sensibilità inferiore di circa 3.3 volte rispetto all'isolato USA-WA1/2020.

Resistenza

La resistenza di SARS-CoV-2 è oggetto di studi continui.

Utilizzando un test biochimico con un enzima Mpro ricombinante, sono stati effettuati studi fenotipici per caratterizzare l'influenza dei polimorfismi della Mpro di SARS-CoV-2 presenti in natura sull'attività di PF-07321332. La rilevanza clinica di questi polimorfismi non è nota. Inoltre, non è noto se i risultati del test biochimico siano predittivi dell'attività antivirale nelle colture cellulari. Le seguenti sostituzioni di amminoacidi della Mpro sono state associate a una ridotta attività di PF-07321332 (valori di Ki ≥3 volte più elevati): G15S (4.4 volte), T135I (3.5 volte), S144A (91.9 volte), H164N (6.4 volte), H172Y (233 volte), Q189K (65.4 volte) e D248E (3.7 volte). G15S è presente nella variante lambda, che non ha mostrato una minore risposta a PF-07321332 (rispetto a USA-WA1/2020) nelle colture cellulari.

Inoltre, sono state valutate mediante sostituzione con alanina tre posizioni amminoacidiche della Mpro di SARS-CoV-2 nelle quali non sono stati osservati polimorfismi in natura, e gli effetti sull'attività sono stati misurati utilizzando il test biochimico. Queste sostituzioni di amminoacidi della Mpro sono state associate a una minore attività di PF-07321332 (ossia a valori di Ki più elevati): Y54A (23,6 volte), F140A (39,0 volte) e E166A (33,4 volte). La rilevanza clinica delle sostituzioni in queste posizioni della Mpro non è nota.

Studi di selezione della resistenza con PF-07321332 nel virus dell'epatite murina (MHV, un coronavirus beta usato come surrogato) in colture cellulari hanno evidenziato la comparsa di sostituzioni amminoacidiche nella Mpro: P15A, T50K, P55L, F126L, T129M e/o S144A. La presenza delle sostituzioni P55L e S144A nella Mpro di MHV è stata associata a una riduzione della risposta a PF-07321332 (valori di EC50 ~ 4–5 volte più elevati). Queste posizioni corrispondono rispettivamente a E55 e S144 nella Mpro di SARS-CoV-2. E55L da sola non ha compromesso l'attività di PF-07321332 nei confronti della Mpro di SARS-CoV-2 nel test biochimico, mentre S144A ha ridotto l'attività di PF-07321332 di 91.9 volte (sulla base dei valori di Ki). La rilevanza clinica di queste variazioni non è nota.

Tra i soggetti dello studio clinico EPIC-HR per i quali sono disponibili dati dell'analisi di sequenza di un campione basale e di un campione post-dose (n = 361 trattati con PF-07321332/ritonavir, n = 402 trattati con placebo), sono state rilevate durante il trattamento, come sostituzioni più frequenti nei soggetti trattati con PF-07321332/ritonavir rispetto a quelli trattati con placebo, le seguenti variazioni amminoacidiche nella Mpro di SARS-CoV-2 o nel sito di scissione della Mpro (n = numero di soggetti trattati con PF-07321332/ritonavir in cui era presente la sostituzione). Sostituzioni nella Mpro: A7S/T/V (n = 3), L30F (n = 3), M82I/R (n = 3), G109E/R/V (n = 3), P132L/S (n = 4), C145F/R/Y (n = 3), D153H/Y (n = 3), E166V (n = 3), T196A/K/M/R (n = 4), W207L/S/del (n = 5), A260D/T/V (n = 8), D263E (n = 3), A266P/V (n = 3) e V297A/F/del (n = 3); sostituzioni nel sito di scissione di ORF1ab della Mpro: Q5324H/R (n = 3), A5328P/S (n = 6) e T6449I/P (n = 3). Nessuna di queste sostituzioni nel gene Mpro o nei siti di scissione si è verificata in soggetti trattati con Paxlovid ospedalizzati. Pertanto, la rilevanza clinica di queste sostituzioni non è nota. In un test biochimico, le sostituzioni P132H/L/S, A260V e A266V della Mpro non hanno ridotto l'attività di PF-07321332 (variazioni di Ki rispettivamente di ≤1, < 1 e ~ 2 volte). Il potenziale effetto fenotipico sulla risposta a PF-07321332 di altre sostituzioni non è noto.

Farmacodinamica

Nessun dato disponibile.

Efficacia clinica

Le indicazioni sull'efficacia di Paxlovid si basano sull'analisi intermedia e sull'analisi finale preliminare di supporto dello studio EPIC-HR, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase II/III, su soggetti adulti sintomatici non ospedalizzati con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio.

I partecipanti idonei avevano un'età pari o superiore a 18 anni e presentavano almeno uno dei seguenti fattori di rischio per un decorso grave: diabete, sovrappeso (BMI >25), malattie polmonari croniche (inclusa l'asma), malattie renali croniche, status di fumatore, malattie immunosoppressive o terapia immunosoppressiva, malattie cardiovascolari, ipertensione, anemia falciforme, disturbi dello sviluppo neurologico, neoplasie attive, dipendenza da tecnologie mediche, età pari o superiore a 60 anni indipendentemente dalle malattie concomitanti.

Nello studio sono stati inclusi soggetti con sintomatologia da COVID-19 iniziata non più di 5 giorni prima. Gli individui con una precedente infezione o vaccinazione COVID-19 nota sono stati esclusi dallo studio.

I partecipanti sono stati randomizzati (1:1) e hanno ricevuto per via orale Paxlovid (PF-07321332 300 mg/ritonavir 100 mg) o placebo ogni 12 ore per 5 giorni. L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di partecipanti con ricovero per COVID-19 o morte per qualsiasi causa entro il giorno 28. L'analisi è stata condotta sul set di analisi intent to treat modificato (mITT) [tutti i soggetti trattati con inizio dei sintomi ≤3 giorni prima che non avevano ricevuto un trattamento terapeutico con anticorpi monoclonali (mAb) anti-COVID-19 all'inizio dello studio e nei quali tale trattamento non era previsto], nel set di analisi mITT1 (tutti i soggetti trattati con inizio dei sintomi ≤5 giorni prima che non avevano ricevuto un trattamento terapeutico con mAb anti-COVID-19 all'inizio dello studio e nei quali tale trattamento non era previsto) e nel set di analisi mITT2 (tutti i soggetti trattati con inizio dei sintomi ≤5 giorni prima).

Un totale di 2246 partecipanti è stato randomizzato al trattamento con Paxlovid o placebo. All'inizio dello studio, l'età media era di 46 anni, con il 13% dei partecipanti di età pari o superiore a 65 anni (il 3% era di età pari o superiore a 75 anni); il 51% era di sesso maschile; il 72% dei partecipanti era bianco, il 5% nero e il 14% asiatico; il 45% era ispanico o latino; il 66% dei partecipanti aveva sviluppato i sintomi ≤3 giorni prima dell'inizio del trattamento sperimentale; l'81% aveva un BMI >25 kg/m2 (il 37% aveva un BMI >30 kg/m2); il 12% era affetto da diabete mellito; meno dell'1% della popolazione dello studio aveva un'immunodeficienza, il 47% dei partecipanti era sieronegativo all'inizio dello studio, il 51% sieropositivo. La carica virale media (SD) al basale era di 4.63 log10 copie/ml (2.87); il 26% dei partecipanti aveva una carica virale basale di >107 copie/ml; al momento della randomizzazione, il 6.2% dei partecipanti aveva ricevuto o doveva ricevere un trattamento terapeutico con mAb anti-COVID-19 ed è stato escluso dalle analisi mITT e mITT1. La principale variante di SARS-CoV-2 in entrambi i bracci di trattamento era delta (>98%), nella maggior parte dei casi clade 21J (in base all'analisi intermedia).

I dati demografici e patologici basali erano bilanciati tra i gruppi Paxlovid e placebo.

La determinazione dell'efficacia primaria si è basata su un'analisi intermedia pianificata su 774 soggetti della popolazione mITT. La riduzione del rischio stimata è stata -6,3%, con un IC al 95% non corretto di (-9.0%, -3.6%) e un IC al 95% corretto per la molteplicità di (-10.61%, -2.02%). Il valore p bilaterale era <0.0001, con un livello di significatività bilaterale di 0.002. La tabella 4 mostra i risultati relativi all'endpoint primario nella popolazione di analisi mITT1 per l'intero set di dati al termine dello studio.

Tabella 4: Risultati di efficacia in adulti con COVID-19 non ospedalizzati, trattati entro 5 giorni dall'insorgenza dei sintomi e che non avevano ricevuto un trattamento con anticorpi monoclonali anti-COVID-19 all'inizio dello studio (set di analisi mITT1)

 

Paxlovid

(N = 1039)

Placebo

(N = 1046)

Ospedalizzazione per COVID-19 o morte per qualsiasi causa entro il giorno 28

n (%)

Riduzione rispetto al placeboa [IC al 95%], %

8 (0,8%)

-5.62 (-7.21, -4.03)

66 (6.3%)

Mortalità totale fino al giorno 28, %

0

12 (1.1%)

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti

a La percentuale cumulativa stimata di partecipanti ricoverati o deceduti entro il giorno 28 è stata calcolata per ciascun gruppo di trattamento utilizzando il metodo di Kaplan-Meier, censurando al momento del ritiro dallo studio i soggetti non ricoverati o deceduti entro il giorno 28.

 

La riduzione del rischio stimata è stata -5.8%, con un IC al 95% di (-7.8%, -3.8%), nei partecipanti trattati entro 3 giorni dall'insorgenza dei sintomi e -5.2%, con un IC al 95% di (-7.9%, -2.5%), nel sottogruppo mITT1 di partecipanti trattati >3 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi.

Nelle popolazioni per le analisi finali mITT e mITT2 sono stati osservati risultati simili. Complessivamente, sono stati inclusi nella popolazione per l'analisi mITT 1379 soggetti. Il tasso di eventi è stato 5/697 (0.72%) nel gruppo Paxlovid e 44/682 (6.45%) nel gruppo placebo.

I risultati dell'analisi dei sottogruppi rispecchiavano quelli della popolazione totale, indipendentemente dallo stato sierologico al basale (tabella 5).

Tabella 5: Progressione della COVID-19 (ospedalizzazione o morte) entro il giorno 28 in adulti sintomatici a rischio elevato di decorso grave; set di analisi mITT1

 

Paxlovid 300 mg/100 mg

Placebo

Numero di pazienti

1039

1046

Sieropositivi

n = 487

n = 505

Pazienti ospedalizzati o decedutia (%)

7 (1.4%)

58 (11.5%)

Percentuale stimata a 28 giorni [IC al 95%], %

1.47 (0.70, 3.05)

11.71 (9.18, 14.89)

Riduzione rispetto al placebo [IC al 95%], %

-10.25 (-13.28, -7.21)

 

Valore p

p <0.0001

 

Sieropositivi

n = 540

n = 528

Pazienti ospedalizzati o decedutia (%)

1 (0.2%)

8 (1.5%)

Percentuale stimata a 28 giorni [IC al 95%], %

0.19 (0.03, 1.31)

1.52 (0.76, 3.02)

Riduzione rispetto al placebo [IC al 95%], %

-1.34 (-2.45, -0.23)

 

Valore p

p = 0.0180

 

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; mITT = modified intent to treat – tutti i partecipanti randomizzati al trattamento sperimentale che hanno assunto almeno una dose del trattamento sperimentale, che non avevano ricevuto un trattamento terapeutico con anticorpi monoclonali anti-COVID-19 all'inizio dello studio e nei quali tale trattamento non era previsto e che sono stati trattati ≤5 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi di COVID-19.

La sieropositività era definita come risultato positivo di un immunodosaggio sierologico specifico per gli anticorpi dell'ospite contro le proteine virali S o N.

È riportata la differenza tra le percentuali dei due gruppi di trattamento e il suo intervallo di confidenza al 95% basato su una normale approssimazione dei dati.

a Ospedalizzazione per COVID-19 o morte per qualsiasi causa.

 

I risultati di efficacia per mITT1 erano coerenti in tutti i sottogruppi di partecipanti, inclusi quelli per età (≥65 anni), BMI (BMI >25 e BMI >30) e diabete.

Omologazione temporanea

A causa dell'incompletezza dei dati clinici al momento della valutazione della domanda di omologazione, il medicamento Paxlovid è omologato a tempo determinato (art. 9a della Legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è necessariamente legata al tempestivo adempimento di condizioni. Dopo il loro adempimento, l'omologazione temporanea può essere convertita in un'omologazione ordinaria.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di PF-07321332/ritonavir è stata studiata in soggetti sani.

Ritonavir viene somministrato insieme a PF-07321332 per migliorare la farmacocinetica e determina concentrazioni sistemiche di PF-07321332 più elevate.

Dopo l'uso ripetuto di PF-07321332/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg e 500 mg/100 mg due volte al giorno, l'aumento dell'esposizione sistemica allo stato stazionario è stato meno che proporzionale alla dose. Con la somministrazione ripetuta per un periodo di 10 giorni, lo stato stazionario è stato raggiunto nel giorno 2, con un accumulo di circa 2 volte. L'esposizione sistemica nel giorno 5 è stata simile a quella nel giorno 10 per tutti i dosaggi.

Assorbimento

Dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg, la media geometrica della Cmax di PF-07321332 è stata di 2.21 µg/ml e quella dell'AUCinf di 23.01 µg*h/ml. Il tempo mediano alla Cmax (Tmax) è stato di 3.00 ore.

Dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg, la media geometrica della Cmax di ritonavir è stata di 0.36 µg/ml e quella dell'AUCinf di 3.60 µg*h/ml. Il tempo mediano alla Cmax (Tmax) è stato di 3.98 ore.

Effetti dei pasti sull'assorbimento orale

Somministrando una formulazione di PF-07321332 in sospensione in combinazione con compresse di ritonavir insieme a un pasto ad alto contenuto di grassi, l'esposizione a PF-07321332 è aumentata moderatamente rispetto alla somministrazione a digiuno (aumento della Cmax media di circa il 15% e dell'AUClast media di circa l'1.6%).

Distribuzione

Il legame alle proteine di PF-07321332 nel plasma umano è di circa il 69%.

Il legame alle proteine di ritonavir nel plasma umano è di circa il 98–99%.

Metabolismo

Studi in vitro su PF-07321332 senza somministrazione concomitante di ritonavir suggeriscono che PF-07321332 venga metabolizzato prevalentemente da CYP3A4. L'uso di PF-07321332 insieme a ritonavir inibisce il metabolismo di PF-07321332. Nel plasma, dopo la somministrazione in concomitanza con ritonavir, è stato rilevato PF-07321332 immutato come unica sostanza correlata al medicamento.

Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno mostrato che l'isoforma più importante per il metabolismo di ritonavir è il citocromo P450 3A (CYP3A), con CYP2D6 che contribuisce alla formazione del metabolita ossidativo M-2.

Eliminazione

La principale via di eliminazione di PF-07321332 somministrato con ritonavir è stata l'escrezione renale del medicamento immodificato. Circa il 49.6% della dose di 300 mg di PF-07321332 somministrata è stato rinvenuto nelle urine e circa il 35.3% nelle feci. PF-07321332 era la sostanza predominante associata al principio attivo, con piccole quantità di metaboliti formati negli escreti mediante reazioni di idrolisi.

Dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg, la media aritmetica dell'emivita di eliminazione terminale di PF-07321332 è stata di 6.1 ore.

Studi sull'uomo con ritonavir radiomarcato hanno mostrato che l'escrezione di ritonavir avviene primariamente attraverso il sistema epatobiliare. Circa l'86% della sostanza radiomarcata è stato rinvenuto nelle feci. Presumibilmente, una parte è costituita da ritonavir non assorbito.

Dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg, la media aritmetica dell'emivita di eliminazione terminale di ritonavir è stata di 6.1 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di PF-07321332/ritonavir in relazione all'età e al sesso non è stata studiata.

Disturbi della funzionalità epatica

La PK di PF-07321332 nei soggetti con disfunzione epatica moderata non è stata significativamente diversa rispetto ai soggetti sani senza disfunzione epatica. Il rapporto geometrico medio corretto (IC al 90%) dell'AUCinf e della Cmax di PF-07321332 in caso di disfunzione epatica moderata (test) rispetto a una funzionalità epatica normale (riferimento) è stato rispettivamente del 98.78% (70.65%, 138.12%) e del 101.96% (74.20%, 140.11%).

PF-07321332/ritonavir non è stato studiato in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di nirmatrelvir nei pazienti con lieve compromissione renale non è stata significativamente diversa rispetto ai controlli sani senza disfunzione renale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione moderata o grave, i rapporti delle medie geometriche corrette (IC al 90%) per l'AUCinf di nirmatrelvir sono stati rispettivamente del 187.40% (148.52%, 236.46%) e del 304.49% (237.6%, 390.21%) rispetto al gruppo di controllo con soggetti sani.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di PF-07321332/ritonavir nei pazienti pediatrici non è stata studiata.

Origine etnica

L'esposizione sistemica nei partecipanti giapponesi è stata numericamente inferiore, ma non ha determinato una differenza clinicamente significativa rispetto ai partecipanti occidentali.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi su PF-07321332 in combinazione con ritonavir.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta non hanno evidenziato alcun rischio legato a PF-07321332.

Negli studi di tossicità sugli animali con somministrazione ripetuta di ritonavir, gli organi bersaglio più importanti sono stati il fegato, la retina, la tiroide e i reni. Le alterazioni epatiche hanno interessato gli epatociti, il sistema biliare e i fagociti, e sono state accompagnate da un aumento degli enzimi epatici. In tutti gli studi con ritonavir sui roditori, ma non nei cani, sono state osservate iperplasia dell'epitelio pigmentato retinico e degenerazione retinica. Studi ultrastrutturali suggeriscono che queste alterazioni della retina siano conseguenti a una fosfolipidosi. Tuttavia, gli studi clinici non hanno mostrato indicazioni di alterazioni oculari indotte dalla sostanza sperimentale nell'uomo. Tutte le alterazioni della tiroide sono risultate reversibili dopo la sospensione di ritonavir. Gli studi clinici nell'uomo non hanno evidenziato alterazioni clinicamente rilevanti nei test di funzionalità tiroidea.

Nei ratti sono state osservate alterazioni renali quali degenerazione dei tubuli renali, infiammazione cronica e proteinuria, che tuttavia sono probabilmente riconducibili a malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, negli studi clinici non sono state riscontrate alterazioni renali clinicamente rilevanti.

Genotossicità

Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato alcun rischio legato a PF-07321332.

Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato alcun rischio derivante da ritonavir.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno di PF-07321332.

Gli studi di cancerogenicità a lungo termine con ritonavir sui topi e sui ratti indicano un potenziale oncogeno specifico per queste specie, che tuttavia può essere considerato irrilevante per gli esseri umani.

Tossicità per la riproduzione

PF-07321332

Negli studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti non sono stati osservati effetti negativi. Uno studio su coniglie gravide ha mostrato una riduzione avversa del peso corporeo fetale in assenza di una significativa tossicità materna. Si stima che l'esposizione sistemica (AUC24) nei conigli alla dose massima senza effetti negativi sul peso corporeo fetale sia circa tre volte più elevata dell'esposizione umana alla dose terapeutica raccomandata di Paxlovid.

Ritonavir

Nei ratti, ritonavir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità.

Nei ratti è stata osservata tossicità per lo sviluppo (letalità embrionale, riduzione del peso corporeo fetale, ritardi nell'ossificazione e alterazioni viscerali, tra cui ritardo nella discesa dei testicoli) prevalentemente a dosaggi tossici per le madri. Anche nei conigli è stata osservata tossicità per lo sviluppo (letalità embrionale, riduzione delle dimensioni delle cucciolate e del peso corporeo fetale) a dosaggi tossici per le madri.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non conservare in frigorifero, non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68793 (Swissmedic).

Confezioni

Paxlovid: confezioni da 30 compresse rivestite con film, corrispondenti a 5 dosi giornaliere. [A]

Ogni blister contiene 4 compresse rivestite con film di PF-07321332 e 2 compresse rivestite con film di ritonavir.

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Marzo 2022.

LLD V004