â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Queste informazioni sul prodotto saranno aggiornate regolarmente quando saranno disponibili ulteriori dati e rapporti sulla sicurezza.
Paxlovid®
Pfizer AG
Composizione
Principi attivi
Nirmatrelvirum (corrisponde alla sostanza con il nome chimico: (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-ciano-2-((3S)-2-ossopirrolidin-3-il)etil)-3-((2S)-3,3-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamide)butanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]esano-2-carbossamide); ritonavirum.
Sostanze ausiliarie
Nirmatrelvir
Lactosum monohydricum (185 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum, silica colloidalis, natrii stearylis fumaras, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, ferrum oxydatum rubrum.
Contenuto totale di sodio per compressa rivestita con film: 0.99 mg.
Ritonavir
Copovidonum, sorbitani laureas, silica colloidalis anhydrica, calcii hydrogenophosphas, natrii stearylis fumaras, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, hydroxypropylcellulosum, talcum, macrogolum 3350, polysorbatum 80.
Contenuto totale di sodio per compressa rivestita con film: 0.39 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Nirmatrelvir
Compressa rivestita con film.
1 compressa rivestita con film di nirmatrelvir contiene 150 mg di nirmatrelvir.
Compressa ovale di colore rosa, di circa 17.6 mm di lunghezza e 8.6 mm di larghezza, con impresso «PFE» su un lato e «3CL» sull'altro.
Ritonavir
Compressa rivestita con film.
1 compressa rivestita con film di ritonavir contiene 100 mg di ritonavir.
Compressa a forma di capsula di colore da bianco a biancastro, di circa 17.1 mm di lunghezza e 9.1 mm di larghezza, con impresso «H» su un lato e «R9» sull'altro.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Paxlovid è utilizzato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti che non richiedono ossigenoterapia od ospedalizzazione per COVID-19 e che sono a rischio elevato di decorso grave della COVID-19 (cfr. «Efficacia clinica»).
Paxlovid non è pensato per sostituire la vaccinazione anti-COVID-19.
Paxlovid deve essere usato secondo le raccomandazioni ufficiali, tenendo conto dei dati epidemiologici locali sulle varianti circolanti di SARS-CoV-2.
Posologia/Impiego
Le confezioni di Paxlovid contengono compresse rivestite con film di nirmatrelvir e di ritonavir.
Il blister giornaliero contiene due sezioni separate, ciascuna contenente due compresse di nirmatrelvir e una compressa di ritonavir, il che corrisponde alla dose giornaliera standard.
Posologia abituale
La posologia raccomandata è di 300 mg di nirmatrelvir (due compresse da 150 mg ciascuna) e 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg) da assumere contemporaneamente ogni 12 ore (mattino e sera), per un periodo di 5 giorni.
Paxlovid deve essere somministrato il prima possibile dopo un test positivo per il virus SARS-CoV-2, anche qualora i sintomi di COVID-19 siano inizialmente soltanto lievi (cfr. «Proprietà/effetti»). Per la conferma della diagnosi di COVID-19 è preferibile effettuare un test di amplificazione dell'acido nucleico (NAAT). Si raccomanda, in base al giudizio del medico curante, di completare per intero il trattamento di 5 giorni anche qualora il paziente debba essere ospedalizzato dopo l'inizio del trattamento con Paxlovid a causa di una forma grave o critica di COVID-19.
Dose dimenticata
Se il paziente dimentica una dose di Paxlovid e sono trascorse meno di 8 ore dall'orario di assunzione abituale, deve assumerla il prima possibile e proseguire con il normale schema di assunzione. Se il paziente ha dimenticato una dose per più di 8 ore, deve saltare la dose dimenticata e assumere invece la dose successiva all'orario regolare. Il paziente non deve raddoppiare la dose per compensare una dose dimenticata.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (classe Child-Pugh A) o moderati (classe Child-Pugh B) non è necessario alcun adeguamento della dose.
Paxlovid non deve essere usato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classe Child-Pugh C) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve [velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated glomerular filtration rate (eGFR)) ≥60 e <90 ml/min] non è necessario alcun adeguamento della dose.
Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato (eGFR ≥30-<60 ml/min) o con disturbo della funzionalità renale grave (eGFR <30 ml/min), inclusi i pazienti dializzati, la dose di Paxlovid deve essere ridotta come indicato nella Tabella 1. Paxlovid deve essere somministrato circa alla stessa ora ogni giorno per 5 giorni. Nei giorni in cui i pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi si sottopongono a emodialisi, la dose di Paxlovid deve essere somministrata dopo l'emodialisi (cfr. «Farmacocinetica»).
Tabella 1: Dose raccomandata e schema di trattamento raccomandato per i pazienti con disturbi della funzionalità renale moderati e gravi
Funzionalità renale | Giorni di trattamento con Paxlovid | Dose e frequenza di assunzionea |
Disturbo della funzionalità renale moderato
(eGFR da ≥30 a <60 ml/min) | giorni 1-5 | 150 mg di nirmatrelvir (una compressa da 150 mg) con 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg) ogni 12 ore, per un periodo di 5 giorni |
Disturbo della funzionalità renale grave
(eGFR <30 ml/min) inclusi i pazienti dializzatib | giorno 1 | 300 mg di nirmatrelvir (due compresse da 150 mg) con 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg) una volta il giorno 1 |
giorni 2-5 | 150 mg di nirmatrelvir (una compressa da 150 mg) con 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg) una volta al giorno nei giorni da 2 a 5 |
Abbreviazioni: eGFR=estimated glomerular filtration rate (velocità di filtrazione glomerulare stimata).
a Paxlovid deve essere somministrato circa alla stessa ora ogni giorno per 5 giorni.
b Nei giorni di emodialisi, la dose di Paxlovid deve essere somministrata dopo l'emodialisi.
Avvertenza speciale per i pazienti con disturbi della funzionalità renale moderati Il blister giornaliero contiene due sezioni separate, ciascuna contenente due compresse di nirmatrelvir e una compressa di ritonavir, che corrispondono alla dose giornaliera standard. I pazienti con disturbi della funzionalità renale moderati devono essere specificatamente istruiti ad assumere una sola compressa di nirmatrelvir insieme a una compressa di ritonavir ogni 12 ore. |
Avvertenza speciale per i pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi Il blister giornaliero contiene due sezioni separate, ciascuna contenente due compresse di nirmatrelvir e una compressa di ritonavir, che corrispondono alla dose giornaliera standard. I pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi devono essere specificatamente istruiti ad assumere due compresse di nirmatrelvir insieme a una compressa di ritonavir una volta il giorno 1, seguite da una compressa di nirmatrelvir insieme a una compressa di ritonavir una volta al giorno nei giorni da 2 a 5. |
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni finora non sono state dimostrate. Non ci sono dati disponibili.
Pazienti con altre patologie primarie
Trattamento concomitante con una terapia a base di ritonavir o cobicistat
Non è necessario un adeguamento della dose di Paxlovid.
Nei pazienti che ricevono una terapia con ritonavir o cobicistat (ad es. per il trattamento dell'HIV), la terapia deve essere proseguita come indicato.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Nirmatrelvir deve essere assunto insieme a ritonavir. Se nirmatrelvir non viene assunto correttamente insieme a ritonavir, i livelli plasmatici di nirmatrelvir ottenuti non saranno sufficienti a ottenere l'effetto terapeutico desiderato.
Paxlovid può essere assunto con un pasto o indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, spezzate o frantumate, poiché attualmente non ci sono dati disponibili al riguardo.
Controindicazioni
Medicamenti la cui clearance è fortemente dipendente dal CYP3A e per i quali un aumento della concentrazione è associato a reazioni gravi e/o potenzialmente letali.
·Antagonista degli α1-adrenorecettori: alfuzosina
·Analgesici: petidina
·Medicamenti antianginosi: ranolazina
·Antiaritmici: amiodarone, dronedarone, encainide*, flecainide, propafenone*, chinidina*
·Anticoagulanti: dabigatran
·Medicamenti antigottosi: colchicina
·Antistaminici: astemizolo*, terfenadina*
·Antipsicotici/neurolettici: lurasidone, pimozide*, quetiapina
·Medicamenti contro l'iperplasia prostatica benigna: silodosina
·Medicamenti cardiovascolari: eplerenone, ivabradina
·Derivati dell'ergotamina: diidroergotamina*, ergometrina*, ergotamina*, metilergometrina
·Medicamenti che influenzano la motilità GI: cisapride*
·Immunosoppressori: voclosporina
·Principi attivi che modificano i lipidi:
·Inibitori della HMG-CoA-reduttasi: lovastatina*, simvastatina
·Inibitori della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (MTTP): lomitapide*
·Medicamenti antiemicranici: eletriptan, ubrogepant*
·Antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi: finerenone
·Antagonisti degli oppioidi: naloxegol
·Inibitori della PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil
·Sedativi/ipnotici: clorazepato, diazepam, estazolam*, flurazepam, triazolam, midazolam per via orale
·Agonisti del recettore 1A della serotonina/antagonisti del recettore 2A della serotonina: flibanserina*
·Antagonisti del recettore della vasopressina: tolvaptan
* non omologato in Svizzera.
Medicamenti che sono potenti induttori del CYP3A, in presenza dei quali concentrazioni plasmatiche significativamente ridotte di nirmatrelvir/ritonavir possono essere accompagnate da una potenziale perdita della risposta virologica e al possibile sviluppo di resistenza. La terapia con Paxlovid non deve essere avviata immediatamente dopo l'interruzione di uno dei seguenti medicamenti per via dell'offset ritardato dell'induttore del CYP3A recentemente interrotto (cfr. «Interazioni»).
Per stabilire la tempistica adeguata per l'inizio del trattamento con Paxlovid deve essere preso in considerazione un approccio multidisciplinare (ad es. con il coinvolgimento di medici e specialisti in farmacologia clinica), tenendo conto dell'offset ritardato dell'induttore del CYP3A recentemente interrotto e della necessità di iniziare il trattamento con Paxlovid entro 5 giorni dall'esordio dei sintomi.
·Antitumorali: neratinib, venetoclax, apalutamide, enzalutamide
·Antibiotici: acido fusidico, rifampicina, rifapentina*
·Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone
·Potenziatori del regolatore della conduttanza transmembrana nella fibrosi cistica: lumacaftor/ivacaftor
·Preparati erboristici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
* non omologato in Svizzera
I medicamenti elencati qui sopra e nella rubrica «Interazioni» sono a titolo orientativo e non costituiscono un elenco completo di tutti i possibili medicamenti controindicati con Paxlovid.
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».
Avvertenze e misure precauzionali
Rischio di gravi effetti collaterali dovuti a interazioni con altri medicamenti
L'avvio del trattamento con Paxlovid, un inibitore del CYP3A, in pazienti che ricevono medicamenti metabolizzati dal CYP3A oppure l'inizio di una terapia con medicamenti metabolizzati dal CYP3A in pazienti già in trattamento con Paxlovid possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati dal CYP3A.
L'uso di medicamenti che inibiscono o inducono il CYP3A può aumentare o ridurre la concentrazione di Paxlovid.
Le possibili conseguenze di tali interazioni possono essere:
·effetti collaterali clinicamente significativi con sequele potenzialmente gravi, potenzialmente letali o fatali dovuti all'aumento dell'esposizione ai medicamenti usati in concomitanza;
·effetti collaterali clinicamente significativi dovuti all'aumentata esposizione a Paxlovid;
·perdita dell'effetto terapeutico di Paxlovid e possibile sviluppo di resistenza virale.
Nei pazienti trattati con Paxlovid sono stati riportati effetti collaterali gravi, potenzialmente letali o fatali dovuti ad interazioni farmacologiche.
Nella Tabella 2 sono elencati i medicamenti controindicati per l'uso in concomitanza con nirmatrelvir/ritonavir o che portano a interazioni significative (cfr. «Interazioni»). La durata del periodo in cui sussiste il rischio di interazioni non è del tutto nota. Prima, durante e dopo la terapia con Paxlovid devono essere considerate le possibili interazioni con altri medicamenti. Durante la terapia con Paxlovid occorre verificare l'uso concomitante di altri medicamenti e monitorare i pazienti per gli eventuali effetti collaterali associati ai medicamenti usati in concomitanza.
Somministrazione concomitante di Paxlovid con inibitori della calcineurina e inibitori di mTOR
È necessario consultare un gruppo multidisciplinare (ad es. con medici, specialisti in terapia immunosoppressiva e/o specialisti in farmacologia clinica) per gestire la complessità di questa somministrazione concomitante, monitorando attentamente e regolarmente le concentrazioni dell'immunosoppressore nel sangue e aggiustando la dose dell'immunosoppressore in conformità con le linee guida più recenti (cfr. «Interazioni»).
Reazioni da ipersensibilità
Con Paxlovid sono state segnalate anafilassi, reazioni da ipersensibilità e reazioni cutanee gravi (incluse necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson) (cfr. «Effetti indesiderati»). Se si manifestano i sintomi di una reazione da ipersensibilità clinicamente significativa o anafilassi, è necessario interrompere immediatamente Paxlovid e avviare la somministrazione di medicamenti e/o un trattamento di supporto appropriati.
Gravi disturbi della funzionalità renale
Sono disponibili solo dati clinici di sicurezza limitati per i pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (inclusi i pazienti con ESRD).
Gravi disturbi della funzionalità epatica
Non sono disponibili dati farmacocinetici e clinici per i pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica. Pertanto, Paxlovid non deve essere utilizzato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica.
Epatotossicità
Nei pazienti trattati con ritonavir si sono verificati aumenti dei livelli di transaminasi epatiche nonché epatite clinica e ittero. Pertanto, Paxlovid deve essere usato con cautela nei pazienti con preesistenti patologie epatiche, alterazioni degli enzimi epatici o epatite.
Rischio di sviluppo di resistenza di HIV-1
Poiché nirmatrelvir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, negli individui con infezione da HIV-1 non controllata o non diagnosticata potrebbe sussistere il rischio di sviluppo di resistenza agli inibitori della proteasi dell'HIV.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Le compresse rivestite con film di nirmatrelvir contengono la sostanza ausiliaria lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Le compresse rivestite con film di nirmatrelvir e ritonavir contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè sono essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) è un potente inibitore del CYP3A e un inibitore di CYP2D6, glicoproteina P (P-gp) e OATP1B1. La somministrazione concomitante di Paxlovid con medicamenti metabolizzati prevalentemente da CYP3A e CYP2D6 o trasportati da P-gp o OATP1B1 può portare all'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti e aumentare il rischio di effetti collaterali. Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) ha anche un'elevata affinità per il CYP2C9. A causa di queste proprietà, il principio attivo presenta un notevole potenziale d'interazione e non è possibile nominare in questo contesto tutti i potenziali partner di interazione. In caso di uso concomitante di altri medicamenti occorre quindi sostanzialmente consultare le rispettive informazioni professionali per informarsi sulle relative vie metaboliche e le potenziali interazioni, nonché sui possibili rischi associati e sugli adeguamenti posologici (o altre misure) eventualmente necessari. |
Influsso di Paxlovid sulla farmacocinetica di altre sostanze
Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) è un potente inibitore del CYP3A e può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP3A. I medicamenti che vengono metabolizzati in misura particolarmente elevata dal CYP3A e che presentano un elevato metabolismo di primo passaggio sembrano essere più suscettibili ad aumenti considerevoli dell'esposizione quando utilizzati in concomitanza con nirmatrelvir/ritonavir. Pertanto, l'uso concomitante di Paxlovid con medicamenti con clearance fortemente dipendente dal CYP3A, le cui concentrazioni aumentate sono associate a reazioni gravi e/o potenzialmente letali, è controindicato (cfr. Tabella 2).
A concentrazioni clinicamente rilevanti, nirmatrelvir non porta in vitro a un'inibizione reversibile di CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 o CYP1A2. Studi in vitro mostrano che nirmatrelvir può indurre CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Non è noto se ciò sia clinicamente significativo. Sulla base di dati in vitro, nirmatrelvir ha soltanto un basso potenziale di inibizione di BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 e OCT2. A concentrazioni clinicamente rilevanti, nirmatrelvir ha il potenziale di inibire MDR1, MATE1, OCT1 e OATP1B1.
Ritonavir ha un'elevata affinità per diverse isoforme del citocromo P450 (CYP) e può inibire l'ossidazione nel seguente ordine: CYP3A4>CYP2D6. Ritonavir ha anche un'elevata affinità per la glicoproteina P (P-gp) e può inibire questo trasportatore. Ritonavir può indurre la glucuronidazione e l'ossidazione mediate da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 e quindi potenziare la biotrasformazione di alcuni medicamenti metabolizzati attraverso queste vie metaboliche, il che può portare a una diminuzione dell'esposizione sistemica a tali medicamenti e quindi ridurne o abbreviarne l'effetto terapeutico.
L'uso concomitante di altri substrati del CYP3A4 (cfr. Tabella 2) che possono portare a interazioni potenzialmente significative deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi.
Come misura conservativa, le interazioni che riguardano ritonavir nell'infezione cronica da HIV (600 mg BID nell'uso originario come antiretrovirale e 100 mg BID nell'uso attuale come potenziatore farmacocinetico con agenti antiretrovirali) devono essere applicate anche a Paxlovid. Studi futuri consentiranno forse di adattare le raccomandazioni sulle interazioni farmacologiche alla durata di trattamento di 5 giorni di Paxlovid.
I medicamenti elencati nella Tabella 2 sono a titolo orientativo. Non costituiscono un elenco completo di tutti i medicamenti che sono controindicati o interagiscono con nirmatrelvir/ritonavir e che vanno quindi usati con cautela.
Tabella 2: Interazioni con altri medicamenti e altre forme di interazione
Classe di medicamenti | Principio attivo all'interno della classe (variazione dell'AUC o della Cmax) | Commento |
Antagonisti degli α1-adrenorecettori | ↑alfuzosina | Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina possono portare a grave ipotensione; il suo impiego è quindi controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑tamsulosina | Evitare l'uso concomitante. |
Derivati dell'anfetamina | ↑anfetamina | È probabile che ritonavir, somministrato per il trattamento antiretrovirale, inibisca il CYP2C6 e si prevede pertanto che aumenti le concentrazioni di anfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti indesiderati quando questi medicamenti sono somministrati insieme a Paxlovid. |
Analgesici | ↑buprenorfina (57%, 77%), ↑norbuprenorfina (33%, 108%) | L'aumento dei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non ha portato a cambiamenti farmacodinamici clinicamente significativi in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppioidi. Pertanto, un adeguamento della dose di buprenorfina potrebbe non essere necessario quando i due principi attivi sono somministrati insieme. |
| ↓petidina (62%, 59%), ↑metabolita norpetidina (47%, 87%) | L'assunzione di petidina e ritonavir è controindicata a causa dell'aumento delle concentrazioni del metabolita norpetidina, che ha effetti analgesici e stimolanti sul SNC. Concentrazioni plasmatiche aumentate di norpetidina possono aumentare il rischio di effetti a carico del SNC, ad es. crisi convulsive (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↓piroxicam | Ridotta esposizione a piroxicam dovuta all'induzione del CYP2C9 da parte di Paxlovid. |
| ↑fentanil, ↑idrocodone*, ↑ossicodone, ↑meperidina* | Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 ed è quindi probabile che aumenti le concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati (inclusa la depressione respiratoria) quando fentanil, idrocodone, ossicodone o meperidina sono somministrati in concomitanza con ritonavir. Se l'uso concomitante è necessario, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose dell'analgesico narcotico e i pazienti devono essere strettamente monitorati a intervalli regolari. Per ulteriori informazioni, cfr. le informazioni professionali dei rispettivi principi attivi. |
| ↓metadone (36%, 38%) | I pazienti trattati con metadone devono essere monitorati per eventuali segni di astinenza. In caso di uso concomitante con ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico, a causa dell'induzione della glucuronidazione può essere necessaria una dose più elevata di metadone. Un adeguamento della dose deve essere considerato in base alla risposta clinica del paziente alla terapia con metadone. |
| ↓morfina | I livelli di morfina possono diminuire a causa dell'induzione della glucuronidazione da parte di ritonavir somministrato in concomitanza come potenziatore farmacocinetico. |
Medicamenti antianginosi | ↑ranolazina | A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, è prevedibile un aumento della concentrazione di ranolazina. La somministrazione in concomitanza con ranolazina è controindicata (cfr. «Controindicazioni»). |
Antiaritmici | ↑amiodarone, ↑dronedarone, ↑encainide*, ↑flecainide, ↑propafenone*, ↑chinidina* | È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir porti a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicata (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑disopiramide*, ↑lidocaina (sistemica) | Si raccomanda cautela; con gli antiaritmici si raccomanda di monitorare la concentrazione terapeutica, se disponibile. |
| ↑digossina | Questa interazione potrebbe essere riconducibile a un'alterazione dell'efflusso di digossina mediato dalla P-gp da parte di ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di Paxlovid con digossina. I livelli sierici di digossina devono essere opportunamente monitorati. Per ulteriori informazioni, cfr. l'informazione professionale della digossina. |
Antiasmatici | ↓teofillina (43%, 32%) | In caso di somministrazione concomitante con ritonavir, a causa dell'induzione del CYP1A2 può essere necessaria una dose più elevata di teofillina. |
Antitumorali | ↑afatinib | Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell'inibizione della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP) e dell'inibizione acuta della P-gp da parte di ritonavir. L'entità dell'aumento dell'AUC e della Cmax dipende dal momento in cui viene somministrato ritonavir. Si raccomanda cautela nella somministrazione di afatinib con Paxlovid (cfr. l'informazione professionale di afatinib). Monitoraggio degli effetti collaterali di afatinib. |
| ↑abemaciclib | Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di abemaciclib e Paxlovid deve essere evitata. Se la somministrazione concomitante di abemaciclib e Paxlovid è considerata indispensabile, occorre attenersi alle raccomandazioni per l'adeguamento della dose riportate nell'informazione professionale di abemaciclib. Monitoraggio degli effetti collaterali di abemaciclib. |
| ↑apalutamide | Apalutamide è un induttore da moderato a potente del CYP3A4, il che può portare a una riduzione dell'esposizione a nirmatrelvir/ritonavir e a una possibile perdita della risposta virologica. Inoltre, le concentrazioni sieriche di apalutamide possono essere aumentate in caso di somministrazione concomitante con ritonavir, il che può portare a eventi indesiderati gravi, tra cui crisi convulsive. Pertanto, l'uso concomitante di Paxlovid con apalutamide è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑ceritinib | La concentrazione sierica di ceritinib può essere aumentata a causa dell'inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. Occorre usare cautela nella somministrazione di ceritinib con Paxlovid. Per le raccomandazioni sull'adeguamento posologico, cfr. l'informazione professionale di ceritinib. Monitoraggio degli effetti collaterali di ceritinib. |
| ↑dasatinib, ↑nilotinib, ↑vincristina, ↑vinblastina | Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate in caso di somministrazione concomitante con ritonavir, il che può portare a un'aumentata incidenza di eventi indesiderati. |
| ↑encorafenib ↑ivosidenib* | Le concentrazioni sieriche di encorafenib o ivosidenib possono essere aumentate in caso di somministrazione concomitante con ritonavir, il che può portare a un rischio aumentato di tossicità, incluso il rischio di eventi indesiderati gravi come un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di encorafenib o ivosidenib e ritonavir deve essere evitata. Quando i benefici superano i rischi ed è necessario usare ritonavir, la sicurezza dei pazienti deve essere attentamente monitorata. |
| enzalutamide | Enzalutamide è un induttore potente del CYP3A4 e ciò può portare a una riduzione dell'esposizione a Paxlovid, a una possibile perdita della risposta virologica e a una possibile resistenza. L'uso concomitante di enzalutamide con Paxlovid è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑fostamatinib | La somministrazione concomitante di fostamatinib con ritonavir può aumentare l'esposizione al metabolita di fostamatinib R406, il che può portare a eventi indesiderati dose-dipendenti come epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea. Per le raccomandazioni sulla riduzione della dose in caso di insorgenza di tali eventi, fare riferimento all'informazione professionale di fostamatinib. |
| ↑ibrutinib | Le concentrazioni sieriche di ibrutinib possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, il che può portare a un rischio aumentato di tossicità, incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La somministrazione concomitante di ibrutinib e ritonavir deve essere evitata. Quando i benefici superano i rischi ed è necessario usare ritonavir, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg e il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio della tossicità. |
| ↑neratinib | Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. L'uso concomitante di neratinib con Paxlovid è controindicato a causa di possibili reazioni gravi e/o potenzialmente letali, inclusa l'epatotossicità (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑venetoclax | Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, il che può portare a un rischio aumentato di sindrome da lisi tumorale durante le fasi run-in e di titolazione, motivo per cui venetoclax è controindicato (cfr. «Controindicazioni» e l'informazione professionale di venetoclax). Nei pazienti che hanno completato la fase di titolazione e ricevono una dose giornaliera costante di venetoclax, la dose di venetoclax deve essere ridotta di almeno il 75%, se trattati con potenti inibitori del CYP3A. (Per le istruzioni posologiche, cfr. l'informazione professionale di venetoclax). |
Anticoagulanti | ↑rivaroxaban (153%, 53%) | L'inibizione del CYP3A e della P-gp porta a un aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban, che possono portare a un rischio aumentato di emorragie. Pertanto, l'uso di ritonavir nei pazienti che ricevono rivaroxaban non è consigliato. |
| ↑dabigatranb (94%, 133%) | L'uso concomitante di Paxlovid con dabigatran è controindicato. |
| ↑apixaban | La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp e con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta i livelli ematici di apixaban e aumenta il rischio di sanguinamento. Le raccomandazioni posologiche per la somministrazione concomitante di apixaban con inibitori della P-gp e con potenti inibitori del CYP3A4 dipendono dalla dose di apixaban. Per ulteriori informazioni, cfr. l'informazione professionale di apixaban. |
| ↑vorapaxar* | Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di vorapaxar con Paxlovid deve essere evitata. |
| warfarin*, ↑↓S-warfarin (9%, 9%), ↓↔R-warfarin (33%) | L'induzione di CYP1A2 e CYP2C9 porta a livelli ridotti di R-warfarin, mentre in caso di somministrazione concomitante di ritonavir si osservano solo effetti farmacocinetici lievi su S-warfarin. Livelli ridotti di R-warfarin possono portare a una ridotta anticoagulazione, pertanto si raccomanda di monitorare i parametri della coagulazione quando warfarin è somministrato insieme a ritonavir. |
Anticonvulsivanti | carbamazepinaa, fenobarbital, fenitoina, primidone | Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e primidone sono potenti induttori del CYP3A4, il che può portare a una ridotta esposizione a nirmatrelvir e ritonavir e a una possibile perdita della risposta virologica. L'uso concomitante con Paxlovid è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↓divalproex*, ↓lamotrigina, ↓fenitoina | Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, induce l'ossidazione mediata dal CYP2C9 e la glucuronidazione e, pertanto, è probabile che riduca le concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici quando questi medicamenti sono somministrati insieme a ritonavir. La fenitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir. L'uso concomitante di Paxlovid e fenitoina è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
| clonazepam | In caso di somministrazione concomitante di clonazepam può essere necessaria una riduzione della dose; si raccomanda il monitoraggio clinico. |
Antidepressivi | ↑amitriptilina, ↑fluoxetina, ↑imipramina, ↑nortriptilina*, ↑paroxetina, ↑sertralina | È probabile che ritonavir, somministrato come agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6 e si prevede pertanto che aumenti le concentrazioni di imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina e sertralina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando questi medicamenti sono somministrati in concomitanza con dosi antiretrovirali di ritonavir (cfr. «Interazioni»). |
| ↑desipramina* (145%, 22%) | L'AUC e la Cmax del metabolita 2-idrossi erano diminuite rispettivamente del 15% e del 67%. Si raccomanda una riduzione della dose di desipramina in caso di somministrazione concomitante con ritonavir. |
Medicamenti antigottosi | ↑colchicina | Si prevede che le concentrazioni di colchicina aumentino in caso di somministrazione concomitante con ritonavir. Nei pazienti trattati con colchicina e ritonavir sono state riportate interazioni farmacologiche potenzialmente letali e fatali (inibizione del CYP3A4 e della P-gp). L'uso concomitante di colchicina con Paxlovid è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
Antistaminici | ↑astemizolo*, ↑terfenadina* | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Conseguente aumento del rischio di gravi aritmie causate da questi principi attivi; l'uso concomitante con Paxlovid è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑fexofenadina | Quando somministrato come potenziatore farmacocinetico, ritonavir può alterare l'efflusso di fexofenadina mediato dalla P-gp, il che può portare a un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. |
| ↑loratadina | Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A e si prevede pertanto che aumenti le concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando loratadina è somministrata insieme a ritonavir. |
Antinfettivi | ↑rifabutina (4 volte, 2.5 volte), ↑metabolita 25-O-desacetil rifabutina (38 volte, 16 volte) | A causa del forte aumento dell'AUC di rifabutina, in caso di somministrazione concomitante con ritonavir come potenziatore farmacocinetico può essere indicata una riduzione della dose di rifabutina a 150 mg tre volte alla settimana. |
| ↓voriconazolo (39%, 24%) | La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico deve essere evitata, a meno che una valutazione del rapporto rischio-beneficio per il paziente non giustifichi l'utilizzo di voriconazolo. |
| ↑ketoconazolo (orale) (3.4 volte, 55%) | Ritonavir inibisce il metabolismo del ketoconazolo mediato dal CYP3A. A causa della maggiore incidenza di effetti collaterali gastrointestinali ed epatici, in caso di somministrazione concomitante con ritonavir deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di ketoconazolo. |
| ↑itraconazoloa, ↑eritromicina | L'itraconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di nirmatrelvir rispettivamente del 39% e del 19%. Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 e pertanto è probabile che aumenti le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo ed eritromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando eritromicina o itraconazolo sono somministrati insieme a ritonavir. |
| ↓atovaquone | Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, induce la glucuronidazione e di conseguenza è probabile che riduca le concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici quando atovaquone è somministrato insieme a ritonavir. |
| ↑bedaquilina* | Non esistono studi di interazione con ritonavir da solo. A causa del rischio di effetti collaterali della bedaquilina, la somministrazione concomitante deve essere evitata. Se i benefici superano i rischi, la somministrazione concomitante di bedaquilina con ritonavir deve avvenire con cautela. Si raccomandano controlli più frequenti dell'elettrocardiogramma e il monitoraggio delle transaminasi (cfr. l'informazione professionale di bedaquilina). |
| delamanid* | Non esistono studi di interazione con ritonavir. In uno studio di interazione su volontari sani che hanno assunto per 14 giorni delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno, l'esposizione al metabolita di delamanid DM-6705 è aumentata del 30%. A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, qualora la somministrazione concomitante di delamanid con ritonavir sia ritenuta necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio ECG per l'intera durata del trattamento con delamanid (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e l'informazione professionale di delamanid). |
| ↑claritromicina (77%, 31%), ↓metabolita 14-OH-claritromicina (100%, 99%) | Data l'ampia finestra terapeutica di claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione della dose. Dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno non devono essere somministrate insieme a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: la dose deve essere ridotta del 50% nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min e del 75% nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. |
| sulfametossazolo/trimetoprim | Non dovrebbe essere necessario un adeguamento della dose di sulfametossazolo/trimetoprim durante una terapia concomitante con ritonavir. |
| ↑acido fusidico | È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir porti a un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia dell'acido fusidico sia di ritonavir ed è quindi controindicata (cfr. «Controindicazioni»). |
| rifampicina/rifapentina* | Rifampicina e rifapentina sono potenti induttori del CYP3A4, il che può portare a una riduzione dell'esposizione a nirmatrelvir/ritonavir e a una possibile perdita della risposta virologica. L'uso concomitante di rifampicina o rifapentina con Paxlovid è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
Antiparassitario | ↓albendazolo | A causa dell'induzione da parte di ritonavir, può verificarsi una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di albendazolo e del suo metabolita attivo, con il rischio di una riduzione dell'efficacia di albendazolo. Si raccomandano il monitoraggio clinico della risposta terapeutica e l'eventuale adeguamento della dose di albendazolo durante il trattamento con Paxlovid e dopo la sua interruzione. |
Medicamenti anti-HIV | ↑efavirenz (21%) | Durante la somministrazione concomitante di efavirenz con ritonavir è stata osservata un'aumentata frequenza di effetti collaterali (ad es. vertigini, nausea, parestesie) e anomalie di laboratorio (enzimi epatici aumentati). |
| ↑maraviroc (161%, 28%) | Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc a seguito dell'inibizione del CYP3A. Maraviroc può essere somministrato con ritonavir per aumentare l'esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni cfr. l'informazione professionale di maraviroc. |
| ↓raltegravir (16%, 1%) | La somministrazione concomitante di ritonavir e raltegravir determina una lieve riduzione dei livelli di raltegravir. |
| ↓zidovudina (25%, ND) | Ritonavir può indurre la glucuronidazione di zidovudina, il che può portare a una lieve riduzione dei livelli di zidovudina. Non dovrebbe essere necessario un adeguamento della dose. |
| ↑atazanavir, ↑darunavir, ↑nevirapin, ↑tipranavir*, ↑bictegravir/↔emtricitabina/ ↑tenofovir | Per ulteriori informazioni, cfr. le rispettive informazioni professionali dei medicamenti anti-HIV. Ritonavir può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di bictegravir attraverso l'inibizione del CYP3A. Si prevede che ritonavir aumenti l'assorbimento di tenovofir alafenamide attraverso l'inibizione della P-gp, con conseguente aumento della concentrazione sistemica di tenofovir. |
Medicamenti anti-HCV | ↑glecaprevir/pibrentasvir | Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir e Paxlovid deve essere evitata a causa del rischio aumentato di incrementi dell'ALT associati a una maggiore esposizione a glecaprevir. |
| ↑sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir | Le concentrazioni sieriche potrebbero essere aumentate a causa dell'inibizione di OATP1BI da parte di ritonavir. L'uso concomitante di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir con Paxlovid non è consigliato. Per ulteriori informazioni, cfr. le informazioni professionali di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. |
Antipsicotici | ↑aloperidolo, ↑risperidone, ↑tioridazina | È probabile che ritonavir inibisca il CYP2D6 e si prevede pertanto che aumenti le concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando questi medicamenti sono somministrati in concomitanza con dosi antiretrovirali di ritonavir. |
| ↑lurasidone | A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, è prevedibile un aumento delle concentrazioni di lurasidone. La somministrazione concomitante con lurasidone è controindicata (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑pimozide* | È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir porti a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide ed è pertanto controindicata (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑clozapina | Dato il rischio di un aumento significativo dell'esposizione a clozapina e degli eventi indesiderati ad esso associati, la somministrazione non deve avvenire in concomitanza a meno che non si ricorra a una consultazione multidisciplinare per gestire in modo sicuro la co-somministrazione. |
| ↑quetiapina | A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, è prevedibile un aumento della concentrazione di quetiapina. La somministrazione concomitante di Paxlovid e quetiapina è controindicata, in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina (cfr. «Controindicazioni»). |
β2-simpaticomimetici a lunga durata d'azione | ↑salmeterolo | Ritonavir inibisce il CYP3A4, per cui è prevedibile un aumento marcato della concentrazione plasmatica di salmeterolo. Pertanto, l'uso concomitante con Paxlovid deve essere evitato. |
Medicamenti contro l'iperplasia prostatica benigna | ↑silodosina | A causa di una possibile ipotensione posturale, l'uso concomitante è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
Calcioantagonisti | ↑amlodipina, ↑diltiazem, ↑felodipina, ↑nicardipina, ↑nifedipina, ↑verapamil | Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4 e pertanto è probabile che aumenti le concentrazioni plasmatiche dei calcioantagonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati quando questi medicamenti sono somministrati in concomitanza con ritonavir. |
| lercanidipina | La somministrazione concomitante di Paxlovid e lercanidipina deve essere evitata. |
Medicamenti cardiovascolari | ↑aliskiren | L'uso concomitante con Paxlovid deve essere evitato. |
| ↑eplerenone | La somministrazione concomitante con eplerenone è controindicata a causa del rischio di iperkaliemia (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑ivabradina | La somministrazione concomitante con ivabradina è controindicata a causa del potenziale di bradicardia o di disturbi della conduzione cardiaca (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑ticagrelor, ↑vorapaxar*, ↓clopidogrel, metaboliti attivi di clopidogrel | L'uso concomitante con Paxlovid deve essere evitato. |
| ↑cilostazolo* | Si raccomanda un adeguamento della dose di cilostazolo. Per ulteriori informazioni, cfr. l'informazione professionale di cilostazolo. |
Corticosteroidi metabolizzati principalmente dal CYP3A | ↑betametasone, ↑budesonide, ↑ciclesonide, ↑desametasone, ↑fluticasone, ↑metilprednisolone, ↑mometasone, ↑triamcinolone | La somministrazione concomitante con corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione) la cui esposizione è significativamente aumentata da potenti inibitori del CYP3A può aumentare il rischio di sindrome di Cushing e di soppressione surrenalica. Tuttavia, il rischio di sindrome di Cushing e di soppressione surrenalica è basso con l'assunzione a breve termine di un potente inibitore del CYP3A4 Devono essere presi in considerazione corticosteroidi alternativi come il beclometasone, il prednisone e il prednisolone. |
Potenziatori del regolatore della conduttanza transmembrana nella fibrosi cistica | lumacaftor/ivacaftor | L'uso concomitante è controindicato a causa della possibile perdita della risposta virologica e della possibile resistenza (cfr. «Controindicazioni») |
| ↑ivacaftor, ↑elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, ↑tezacaftor/ivacaftor | Riduzione della posologia in caso di somministrazione concomitante con Paxlovid. Per ulteriori informazioni, cfr. la relativa informazione professionale. |
Inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4) | ↑saxagliptin | Si raccomanda un adeguamento della dose di saxagliptin. Per ulteriori informazioni, cfr. l'informazione professionale di saxagliptin. |
Antagonisti del recettore dell'endotelina | ↑bosentan | La somministrazione concomitante di bosentan e ritonavir può aumentare la concentrazione massima di bosentan (Cmax) e l'AUC allo stato stazionario. L'assunzione di bosentan deve essere interrotta almeno 36 h prima dell'inizio del trattamento con Paxlovid. Per ulteriori informazioni, cfr. l'informazione professionale di bosentan. |
Derivati dell'ergotamina | ↑diidroergotamina*, ↑ergometrina*, ↑ergotamina*, ↑metilergometrina | È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir porti a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell'ergotamina ed è pertanto controindicata (cfr. «Controindicazioni»). |
Medicamenti che influenzano la motilità GI | ↑cisapride* | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride e conseguente aumento del rischio di aritmie gravi dovute a questo medicamento. L'uso concomitante con Paxlovid è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
Preparati erboristici | erba di San Giovanni | Preparati erboristici che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): a causa del rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di nirmatrelvir e ritonavir, l'uso concomitante con Paxlovid è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
Inibitori della HMG-CoA reduttasi | ↑lovastatina*, ↑simvastatina | Si prevede che gli inibitori della HMG CoA-reduttasi fortemente dipendenti dal metabolismo del CYP3A, come lovastatina e simvastatina, presentino concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate quando somministrati insieme a ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico. Dal momento che concentrazioni aumentate di lovastatina e simvastatina possono predisporre i pazienti alle miopatie, inclusa rabdomiolisi, la combinazione di questi medicamenti con ritonavir è controindicata (cfr. «Controindicazioni»). La lovastatina e la simvastatina devono essere interrotte almeno 12 h prima dell'inizio del trattamento con Paxlovid, durante i 5 giorni di trattamento con Paxlovid e per 5 giorni dopo la fine del trattamento con Paxlovid. |
| ↑atorvastatina, ↑rosuvastatinab | Il metabolismo dell'atorvastatina è meno dipendente dal CYP3A. Sebbene l'eliminazione della rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, con la somministrazione concomitante di ritonavir è stato riportato un aumento dell'esposizione a rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere il risultato dell'inibizione di un trasportatore. Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, devono essere somministrate le dosi più basse possibili di atorvastatina o rosuvastatina. L'assunzione di atorvastatina e rosuvastatina non deve essere interrotta né prima dell'inizio né dopo la fine della terapia con Paxlovid. |
| ↑fluvastatina, ↑pravastatina | Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A e non si prevedono interazioni con ritonavir. Se è indicato il trattamento con un inibitore della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l'uso di pravastatina o fluvastatina. |
Contraccettivi ormonali | ↓etinilestradiolo (40%, 32%) | Quando ritonavir viene somministrato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico insieme a etinilestradiolo, devono essere presi in considerazione metodi di barriera o contraccettivi non ormonali per la contraccezione durante il trattamento di 5 giorni con Paxlovid e fino a un ciclo mestruale dopo l'interruzione di Paxlovid. Ritonavir può alterare il profilo di sanguinamento e riduce l'efficacia dei contraccettivi contenenti estrogeni. |
Immunosoppressori | Inibitori della calcineurina: ↑ciclosporina, ↑tacrolimus | L'uso concomitante di inibitori della calcineurina con inibitori di mTOR durante il trattamento con Paxlovid deve essere evitato. |
| Inibitori di mTOR: ↑everolimus, ↑sirolimus | Se ciò non è possibile, si raccomandano un adeguamento della dose dell'immunosoppressore e un monitoraggio attento e regolare delle concentrazioni dell'immunosoppressore e degli effetti indesiderati associati all'immunosoppressore durante e dopo il trattamento con Paxlovid. Ulteriori informazioni sono riportate nell'informazione professionale del relativo immunosoppressore e nelle più recenti linee guida terapeutiche. Consultare un gruppo multidisciplinare di esperti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). |
| ↑voclosporina | La somministrazione concomitante è controindicata a causa del potenziale di nefrotossicità acuta e/o cronica (cfr. «Controindicazioni»). |
Inibitori della Janus chinasi (JAK) | ↑tofacitinib | Si raccomanda un adeguamento della dose di tofacitinib. Per ulteriori informazioni, cfr. l'informazione professionale di tofacitinib. |
| ↑upadacitinib | Le raccomandazioni posologiche per la somministrazione concomitante di upadacitinib con Paxlovid dipendono dalla rispettiva indicazione di upadacitinib. Per ulteriori informazioni, cfr. l'informazione professionale di upadacitinib. |
Principi attivi che modificano i lipidi | ↑lomitapide* | Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l'esposizione a lomitapide; gli inibitori potenti aumentano l'esposizione di 27 volte. A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, è prevedibile un aumento della concentrazione di lomitapide. L'uso concomitante di Paxlovid con lomitapide è controindicato a causa del potenziale di epatotossicità e di effetti collaterali gastrointestinali (cfr. «Controindicazioni»). |
Antiemicranici | ↑eletriptan | La somministrazione concomitante di eletriptan è controindicata per almeno 72 h dall'assunzione di Paxlovid a causa del potenziale di gravi reazioni avverse, inclusi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑rimegepant | L'uso concomitante deve essere evitato. |
| ↑ubrogepant* | La somministrazione concomitante di ubrogepant è controindicata a causa del potenziale di gravi reazioni avverse (cfr. «Controindicazioni»). |
Antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi | ↑finerenone | La somministrazione concomitante è controindicata a causa del potenziale di gravi reazioni avverse, tra cui iperkaliemia, ipotensione e iponatriemia (cfr. «Controindicazioni»). |
Antagonisti dei recettori muscarinici | ↑darifenacina | In caso di somministrazione concomitante con Paxlovid, la dose giornaliera di darifenacina non deve superare i 7.5 mg. Per ulteriori informazioni, cfr. l'informazione professionale della darifenacina. |
| ↑solifenacina | In caso di somministrazione concomitante con Paxlovid, la dose giornaliera di solifenacina non deve superare i 5 mg. Per ulteriori informazioni, cfr. l'informazione professionale della solifenacina. |
Agenti neuropsichiatrici | ↑suvorexant* | L'uso concomitante di suvorexant deve essere evitato. |
| ↑aripiprazolo, ↑brexpiprazolo, ↑cariprazina, ↑iloperidone*, ↑lumateperone*, ↑pimavanserina* | Si raccomanda un adeguamento della dose di aripiprazolo, brexpiprazolo, cariprazina, iloperidone, lumateperone e pimavanserina. Per ulteriori informazioni, cfr. la relativa informazione sul prodotto. |
Antagonisti degli oppioidi | ↑naloxegol | La somministrazione concomitante è controindicata a causa del potenziale di sintomi di astinenza da oppioidi (cfr. «Controindicazioni»). |
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5) | ↑avanafil (13 volte, 2.4 volte) | Poiché non è ancora stato stabilito uno schema posologico sicuro ed efficace per avanafil, l'uso concomitante di avanafil con Paxlovid è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑riociguat | Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. Si raccomanda un adeguamento della dose di riociguat. Per ulteriori informazioni, cfr. l'informazione professionale di riociguat. |
| ↑sildenafil (11 volte, 4 volte) | L'uso concomitante di sildenafil con Paxlovid è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑tadalafil (124%, ↔) | L'uso concomitante di tadalafil con Paxlovid è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑vardenafil (49 volte, 13 volte) | L'uso concomitante di vardenafil con Paxlovid è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). |
Sedativi/ipnotici | ↑clorazepato, ↑diazepam, ↑estazolam*, ↑flurazepam | È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir porti a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑buspirone*, ↑zolpidem (28%, 22%) | Questi medicamenti possono richiedere una riduzione della dose e il monitoraggio degli eventi indesiderati quando sono somministrati insieme a Paxlovid. |
| ↑midazolam per uso orale (1'330%, 268%) e parenterale b | Midazolam è metabolizzato in larga misura dal CYP3A4. La somministrazione concomitante con Paxlovid può causare un forte aumento della concentrazione di midazolam. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Pertanto, Paxlovid non deve essere somministrato insieme a midazolam per uso orale (cfr. «Controindicazioni»), mentre si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di Paxlovid e midazolam parenterale. I dati sull'uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi indicano un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam. L'eventuale somministrazione di Paxlovid insieme a midazolam parenterale deve avvenire in un'unità di terapia intensiva o in una struttura analoga, che assicuri un attento monitoraggio clinico e una gestione medica adeguata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Deve essere considerato un adeguamento della dose di midazolam, soprattutto se si somministra più di una dose singola di midazolam. |
| ↑triazolam (>20 volte, 87%) | È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir porti a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (cfr. «Controindicazioni»). |
| ↑alprazolam (2.5 volte, ↔) | Il metabolismo di alprazolam viene inibito dopo l'introduzione di ritonavir. Nei primi giorni di somministrazione concomitante di alprazolam e ritonavir somministrato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico si raccomanda cautela, prima che avvenga l'induzione del metabolismo di alprazolam. |
Agonisti del recettore 1A della serotonina/antagonisti del recettore 2A della serotonina | ↑flibanserina* | La somministrazione concomitante è controindicata a causa del potenziale di ipotensione, sincope e depressione del SNC (cfr. «Controindicazioni»). |
Disassuefazione dal fumo | ↓bupropione (22%, 21%) | Bupropione è metabolizzato prevalentemente dal CYP2B6. In caso di somministrazione concomitante di bupropione con dosi ripetute di ritonavir, si può prevedere una riduzione dei livelli di bupropione. Si ritiene che questi effetti siano dovuti a un'induzione del metabolismo di bupropione. Tuttavia, poiché ritonavir inibisce anche il CYP2B6 in vitro, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. Contrariamente a quanto osservato con la somministrazione a lungo termine di ritonavir, dopo l'uso a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al giorno per 2 giorni) non vi sono state interazioni significative con bupropione, suggerendo che la riduzione delle concentrazioni di bupropione potrebbe iniziare solo alcuni giorni dopo l'inizio della co-somministrazione di ritonavir. |
Terapia sostitutiva degli ormoni tiroidei | levotiroxina | Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi che indicano una possibile interazione tra prodotti contenenti ritonavir e levotiroxina. Nei pazienti trattati con levotiroxina, l'ormone tireostimolante (TSH) deve essere monitorato almeno nel primo mese dopo l'inizio e/o la fine del trattamento con ritonavir. |
Antagonisti del recettore della vasopressina | ↑tolvaptan | L'uso concomitante è controindicato a causa di una possibile disidratazione, ipovolemia e iperkaliemia (cfr. «Controindicazioni»). |
Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi * non omologato in Svizzera, a cfr. la rubrica «Interazioni» Tabella 4, b cfr. la rubrica «Interazioni» Tabella 3. |
Gli effetti della somministrazione concomitante di Paxlovid con midazolam (substrato del CYP3A4), dabigatran (substrato della P-gp) o rosuvastatina (substrato di OATP1B1) sull'AUCinf e sulla Cmax di midazolam, dabigatran o rosuvastatina sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3: Effetti di nirmatrelvir/ritonavir sulla farmacocinetica del medicamento somministrato in concomitanza
Medicamento somministrato in concomitanza | Dose (schema) | N | Rapporto percentualea test/prodotto di riferimento delle medie geometriche (IC al 90%); nessun effetto = 100 |
Somministrato in concomitanza | Nirmatrelvir/
ritonavir | Cmax | AUCinf |
Midazolamb | 2 mg
(1 dose) | 300 mg/100 mg due volte al giorno (9 dosi) b | 10 | 368.33 (318.91, 425.41) | 1430.02 (1204.54, 1697.71) |
Dabigatranb | 75 mg
(1 dose) | 300 mg/100 mg due volte al giorno (4 dosi) b | 24 | 233.06 (172.14, 315.54) | 194.47 (155.29, 243.55) |
Rosuvastatinab | 10 mg
(1 dose) | 300 mg/100 mg due volte al giorno
(3 dosi) | 12 | 212.44 (174.31, 258.90) | 131.18 (115.89, 148.48) |
Abbreviazioni: AUCinf = area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 all'infinito, IC = intervallo di confidenza, Cmax = concentrazione plasmatica massima; CYP3A4 = citocromo P450 3A4; OATP1B1 = polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1; P-gp = glicoproteina P.
a Rapporto percentuale test (ossia midazolam, dabigatran o rosuvastatina in combinazione con nirmatrelvir/ritonavir)/prodotto di riferimento (ossia midazolam, dabigatran o rosuvastatina da soli).
b Per midazolam, test = nirmatrelvir/ritonavir più midazolam, prodotto di riferimento = midazolam. Midazolam è un substrato indice del CYP3A4. Per dabigatran, test = nirmatrelvir/ritonavir più dabigatran, prodotto di riferimento = dabigatran. Dabigatran è un substrato indice della P-gp. Per rosuvastatina, test = nirmatrelvir/ritonavir più rosuvastatina, prodotto di riferimento = rosuvastatina. La rosuvastatina è un substrato indice di OATP1B1
Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di Paxlovid
Nirmatrelvir e ritonavir sono substrati del CYP3A; pertanto, i medicamenti che inducono il CYP3A possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir e ritonavir e ridurre l'effetto terapeutico di Paxlovid.
Gli effetti dell'uso concomitante di Paxlovid con itraconazolo (un inibitore del CYP3A) e carbamazepina (un induttore del CYP3A) sull'AUC e la Cmax di nirmatrelvir sono riassunti nella Tabella 4 (Effetti di altri medicamenti su nirmatrelvir).
Tabella 4: Interazioni con altri medicamenti: parametri farmacocinetici di nirmatrelvir in presenza di medicamenti somministrati in concomitanza
Medicamento somministrato in concomitanza | Dose (schema) | N | Rapporto percentuale dei parametri farmacocinetici di nirmatrelvira (IC al 90%); nessun effetto = 100 |
Medicamento somministrato in concomitanza | Nirmatrelvir/
ritonavir | Cmax | AUCb |
Carbamazepinac | 300 mg due volte al giorno
(16 dosi) | 300 mg/100 mg una volta al giorno (2 dosi) | 10 | 56.82 (47.04; 68.62) | 44.50 (33.77; 58.65) |
Itraconazolo | 200 mg una volta al giorno
(8 dosi) | 300 mg/100 mg due volte al giorno
(5 dosi) | 11 | 118.57 (112.50; 124.97) | 138.82 (129.25; 149.11) |
Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo, IC = intervallo di confidenza, Cmax = concentrazione plasmatica massima osservata. a Rapporto percentuale test (ossia carbamazepina o itraconazolo in combinazione con nirmatrelvir/ritonavir)/prodotto di riferimento (ossia nirmatrelvir/ritonavir da soli). b Per carbamazepina: AUC = AUCinf, per itraconazolo: AUC = AUCtau c Titolazione della dose di carbamazepina fino a 300 mg due volte al giorno dal giorno 8 al giorno 15 (ad es. 100 mg due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 3 e 200 mg due volte al giorno dal giorno 4 al giorno 7) |
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di Paxlovid in donne in gravidanza che possano fornire informazioni sul rischio di effetti indesiderati associati al medicamento sullo sviluppo del feto/dell'embrione. Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con Paxlovid e per 7 giorni dopo la sua conclusione.
L'uso di ritonavir può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali combinati. Alle pazienti che assumono contraccettivi ormonali combinati deve essere consigliato l'utilizzo di un metodo contraccettivo efficace alternativo o un metodo di barriera aggiuntivo durante il trattamento con Paxlovid e fino al ciclo mestruale successivo (cfr. «Interazioni»).
Gravidanza
Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di Paxlovid in donne in gravidanza.
Negli studi di tossicità sullo sviluppo embriofetale in ratti e conigli, non sono stati osservati effetti di nirmatrelvir sulla morfologia fetale o la vitalità embriofetale a nessuna delle dosi testate, sebbene nei conigli sia stato riscontrato un peso corporeo fetale inferiore. In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei ratti non sono stati osservati effetti dannosi di nirmatrelvir (cfr. «Dati preclinici»).
I dati su un ampio numero di donne esposte a ritonavir durante la gravidanza non indicano un aumento del tasso di malformazioni rispetto ai tassi osservati nella popolazione attraverso i sistemi di segnalazione per le malformazioni.
I dati sperimentali sugli animali con ritonavir hanno evidenziato tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).
L'uso di Paxlovid durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi non è consigliato, a meno che le circostanze cliniche non richiedano il trattamento con Paxlovid.
Allattamento
In uno studio clinico di farmacocinetica, 8 donne sane in allattamento che avevano partorito da almeno 12 settimane hanno ricevuto 3 dosi (somministrazione allo stato stazionario) da 300 mg/100 mg di nirmatrelvir/ritonavir. Nirmatrelvir e ritonavir sono stati escreti nel latte materno in piccole quantità, con un rapporto latte-AUC plasmatica rispettivamente di 0.26 e 0.07. La dose giornaliera stimata per il bambino (ipotizzando un'assunzione media di latte di 150 ml/kg/giorno) è stata rispettivamente pari all'1.8% e allo 0.2% della dose materna.
Non sono disponibili dati sugli effetti di nirmatrelvir o ritonavir sul neonato allattato/lattante o sulla produzione di latte. Non si può escludere un rischio per il neonato/lattante. L'allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Paxlovid e fino a 48 ore dopo la sua conclusione.
Fertilità
Non sono disponibili dati negli esseri umani sugli effetti di Paxlovid (nirmatrelvir e ritonavir) o del solo ritonavir sulla fertilità.
Né nirmatrelvir né ritonavir, esaminati separatamente, hanno mostrato effetti sulla fertilità nei ratti (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non si prevede che Paxlovid abbia effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di Paxlovid si basa sui dati provenienti da due studi di fase 2/3 randomizzati, controllati con placebo, condotti in partecipanti adulti di età pari o superiore a 18 anni (cfr. «Farmacodinamica»).
·Negli studi C4671005 (EPIC-HR) e C4671002 (EPIC-SR), Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) è stato esaminato ogni 12 ore per 5 giorni in partecipanti sintomatici con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio. I partecipanti dovevano presentare un'infezione da COVID-19 da lieve a moderata all'inizio dello studio.
Nei due studi, 1'692 partecipanti hanno ricevuto una dose di Paxlovid e 1'687 partecipanti hanno ricevuto una dose di placebo. Gli effetti indesiderati più comuni (incidenza ≥1% nel gruppo Paxlovid) sono stati disgeusia (rispettivamente 5.4% e 0.2%) e diarrea (rispettivamente 3.4% e 2.1%).
Il profilo di sicurezza di Paxlovid nei partecipanti con gravi disturbi della funzionalità renale, inclusi i pazienti dializzati, è risultato coerente con quello osservato negli studi controllati con placebo.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1'000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1'000); «molto raro» (<1/10'000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 5: Effetti indesiderati di Paxlovid
Classificazione sistemica organica | Frequenza | Effetti collaterali |
Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità* |
| Non nota | Anafilassi |
Patologie del sistema nervoso | Comune | Disgeusia, cefalea |
Patologie vascolari | Non comune | Ipertensione |
Patologie gastrointestinali | Comune | Diarrea, nausea*, vomito |
| Non comune | Dolore addominale |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Raro | Necrolisi epidermica tossica*, sindrome di Stevens-Johnson* |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Non nota | Malessere* |
* Effetti indesiderati del medicamento identificati dopo l'introduzione sul mercato
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Nello studio EPIC-HR sono stati osservati con una frequenza numericamente maggiore effetti indesiderati associati a mialgia e ipertensione.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Il trattamento del sovradosaggio di Paxlovid deve comprendere misure generali di supporto, tra cui il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Paxlovid.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J05AE30
Meccanismo d'azione
Nirmatrelvir è un inibitore peptidomimetico della proteasi principale (Mpro) di SARS-CoV-2, nota anche come proteasi 3C-simile (3CLpro) o proteasi nsp5. L'inibizione della Mpro di SARS-CoV-2, rende quest'ultima incapace di elaborare i precursori poliproteici, il che impedisce la replicazione virale.
Ritonavir inibisce il metabolismo di nirmatrelvir mediato dal CYP3A, determinando così un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir.
Attività antivirale
Attività antivirale in vitro
Nirmatrelvir ha mostrato attività antivirale contro l'infezione da SARS-CoV-2 delle cellule dNHBE [differentiated normal human bronchial epithelial], una linea cellulare umana primaria di epitelio alveolare polmonare (valore EC50 di 61.8 nM e valore EC90 di 181 nM) dopo tre giorni di esposizione al medicamento.
L'attività antivirale di nirmatrelvir contro le sottovarianti Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 e JN.1 è stata esaminata in cellule Vero E6-TMPRSS2 in presenza di un inibitore della P-gp. Nirmatrelvir presentava un valore EC50 mediano di 88 nM (intervallo: 39-146 nM) contro le sottovarianti Omicron, il che riflette una variazione del valore EC50 ≤1.8 volte rispetto all'isolato USA-WA1/2020.
Inoltre, l'attività antivirale di nirmatrelvir contro le varianti SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu e Omicron BA.1 è stata esaminata in cellule knockout Vero E6 P-gp. Nirmatrelvir presentava un valore EC50 mediano di 25 nM (intervallo: 16-141 nM). La variante Beta era la variante meno suscettibile, con una variazione del valore EC50 di 3.7 volte rispetto all'isolato USA-WA1/2020. Le altre varianti presentavano valori EC50 ≤1.1 volte rispetto a USAWA1/2020.
Resistenza antivirale nelle colture cellulari e nei test biochimici
I residui della Mpro di SARS-CoV-2 potenzialmente associati alla resistenza a nirmatrelvir sono stati identificati utilizzando una serie di metodi, tra cui la selezione della resistenza a SARS-CoV-2, il test dei virus SARS-CoV-2 ricombinanti con sostituzioni della Mpro e test biochimici con Mpro di SARS-CoV-2 ricombinante contenente sostituzioni amminoacidiche. La Tabella 6 mostra le sostituzioni della Mpro e le combinazioni di sostituzioni della Mpro osservate nei virus SARS-CoV-2 selezionati utilizzando nirmatrelvir in coltura cellulare. Le singole sostituzioni della Mpro sono riportate indipendentemente dal fatto che si siano verificate singolarmente o in combinazione con altre sostituzioni della Mpro. Si noti che le sostituzioni S301P e T304I della Mpro si sovrappongono alle posizioni P6 e P3 del sito di clivaggio nsp5/nsp6 nel dominio C-terminale della Mpro. Le sostituzioni in altri siti di clivaggio della Mpro non sono state associate alla resistenza a nirmatrelvir nelle colture cellulari. Il significato clinico di queste sostituzioni non è noto.
Tabella 6: Sostituzioni amminoacidiche della Mpro di SARS-CoV-2 selezionate utilizzando nirmatrelvir in coltura cellulare
Singole sostituzioni (Variazione del valore EC50) | T21I (1.1-4.8), L50F (1.5-4.2), P108S (ND), T135I (ND), F140L (4.1), S144A (2.2-5.3), C160F (ND), E166A (3.3), E166V (25-288), L167F (ND), T169I (ND), H172Y (ND), A173V (0.9-1.7), V186A (ND), R188G (ND), A191V (ND), A193P (ND), P252L (5.9), S301P (ND), e T304I (1.4-5.5). |
Sostituzioni ≥2 (Variazione del valore EC50) | T21I+S144A (9.4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3.1-8.9), T21I+T304I (3.0-7.9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5.9), T135I+T304I (3.8), F140L+A173V (10.1), H172Y+P252L (ND), A173V+T304I (20.2), T21I+L50F+A193P+S301P (28.8), T21I+S144A+T304I (27.8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28.5), T21I+A173V+T304I (15), e L50F+F140L+L167F+T304I (54.7). |
Abbreviazioni: ND = nessun dato (la sostituzione è emersa dalla selezione della resistenza a nirmatrelvir, ma non è stata testata per la determinazione dell'EC50 in un saggio antivirale).
In un test biochimico con la Mpro di SARS-CoV-2 ricombinante contenente sostituzioni amminoacidiche, le seguenti sostituzioni della Mpro di SARS-CoV-2 hanno portato a una riduzione ≥3 volte dell'attività (variazione basata sui valori Ki) di nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (230), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), P168del (9.3), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8) e V297A (3.0). Inoltre, le seguenti combinazioni di sostituzioni della Mpro hanno portato a una riduzione ≥3 volte dell'attività di nirmatrelvir: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5700), P168del+A173V (170), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (180), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190) e T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Le seguenti sostituzioni e combinazioni di sostituzioni si sono verificate in coltura cellulare, ma nei saggi biochimici hanno portato a una riduzione <3 volte dell'attività di nirmatrelvir: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (1.5), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8) e L50F+T304I (1.3). Il significato clinico di queste sostituzioni non è noto.
La maggior parte delle singole e alcune delle doppie sostituzioni amminoacidiche della Mpro identificate che hanno ridotto la sensibilità di SARS-CoV-2 a nirmatrelvir hanno portato a una variazione dell'EC50 <5 volte rispetto al SARS-CoV-2 wild type in un test antivirale su cellule. I virus contenenti E166V mostrano la maggiore riduzione della sensibilità a nirmatrelvir e sembrano avere difetti di replicazione, in quanto non sono riusciti a replicarsi o hanno prodotto un titolo virale molto basso. In generale, le triple e alcune delle doppie sostituzioni amminoacidiche nella Mpro hanno portato a variazioni dell'EC50 di oltre 5 volte rispetto al wild type. La significatività clinica deve essere ancor meglio compresa, in particolare in relazione a un'elevata esposizione clinica a nirmatrelvir (≥5 volte l'EC90). Ad oggi, queste sostituzioni negli studi EPIC-HR o EPIC-SR non sono state identificate come sostituzioni causate dal trattamento associabili a ospedalizzazione o morte.
Le sostituzioni correlate al trattamento sono state analizzate tra i partecipanti agli studi clinici EPIC-HR/SR, per i quali erano disponibili dati sulle sequenze sia all'inizio dello studio sia dopo la fine dello studio (n=907 partecipanti trattati con Paxlovid, n=946 partecipanti trattati con placebo). Le variazioni di amminoacidi nella Mpro di SARS-CoV-2 sono state classificate come sostituzioni trattate con Paxlovid se erano assenti all'inizio dello studio, se si sono verificate nella stessa posizione aminoacidica in 3 o più partecipanti trattati con Paxlovid e se si sono verificate con una frequenza ≥2.5 volte maggiore nei partecipanti trattati con Paxlovid rispetto ai partecipanti trattati con placebo dopo l'assunzione. Sono state osservate le seguenti sostituzioni della Mpro correlate al trattamento con Paxlovid: T98I/R/del (n=4), E166V (n=3) e W207L/R/del (n=4). All'interno dei siti di clivaggio della Mpro sono state osservate le seguenti sostituzioni correlate al trattamento con Paxlovid: A5328S/V (n=7) e S6799A/P/Y (n=4). Queste sostituzioni nel sito di clivaggio non erano associate alla contemporanea insorgenza di sostituzioni specifiche della Mpro.
Nessuna delle sostituzioni della Mpro o nei siti di clivaggio della Mpro correlate al trattamento sopra elencate si è verificata in pazienti trattati con Paxlovid ospedalizzati. Pertanto, il significato clinico di queste sostituzioni non è noto.
Rebound della carica virale
Dopo il trattamento è stato osservato un aumento dei livelli di RNA di SARS-CoV-2 (ossia un rebound dell'RNA virale) nel naso il giorno 10 e/o il giorno 14 in un sottogruppo di soggetti che avevano ricevuto Paxlovid e placebo negli studi EPIC-HR ed EPIC-SR, indipendentemente dai sintomi di COVID-19. La frequenza del rilevamento di un rebound dell'RNA virale nel naso dopo il trattamento variava a seconda dei parametri dell'analisi, ma è risultata generalmente simile nei soggetti trattati con Paxlovid e in quelli trattati con placebo. Una percentuale analoga o più bassa di soggetti trattati con placebo rispetto a quelli trattati con Paxlovid ha evidenziato risultati relativi all'RNA virale nel naso
Il rebound dell'RNA virale dopo il trattamento non è stato associato all'esito clinico primario di ospedalizzazione correlata a COVID-19 o di morte per qualsiasi causa fino al giorno 28 dopo il trattamento di 5 giorni con Paxlovid. La rilevanza clinica di un aumento dell'RNA virale dopo il trattamento con Paxlovid o placebo non è nota.
Gli studi EPIC-HR e EPIC-SR non sono stati concepiti per esaminare il rebound sintomatico dell'RNA virale e la maggior parte dei sintomi si è verificata dopo il giorno 14 (l'ultimo giorno in cui i livelli di RNA di SARS-CoV-2 sono stati determinati come di routine). La frequenza di recidiva dei sintomi al giorno 28 è risultata simile tra i pazienti trattati con Paxlovid e quelli trattati con placebo, indipendentemente dai risultati relativi all'RNA virale.
Resistenza crociata
Non si prevede una resistenza crociata tra nirmatrelvir e altri principi attivi anti-SARS-CoV-2 che non sono inibitori della Mpro.
Farmacodinamica
Elettrofisiologia cardiaca
Al triplo della concentrazione plasmatica massima (Cmax) allo stato stazionario osservata alla dose raccomandata, nirmatrelvir non prolunga l'intervallo QTc in misura clinicamente rilevante.
Effetti sulla concentrazione di RNA virale
Le variazioni dei valori di RNA virale nei campioni nasofaringei al giorno 5 rispetto al basale e in confronto al placebo sono riassunte per studio nella Tabella 7.
Tabella 7: Analisi delle variazioni dal basale al giorno 5 in log10 (livelli di RNA virale, copie/ml);
EPIC HR e EPIC-SR (set di analisi mITT1)
| EPIC-HR (mITT1a) | EPIC-SR (mITT1b) |
| Paxlovid | Placebo | Paxlovid | Placebo |
VoCc primarie | Delta (99%) | Delta (79%) Omicron (19%) |
Basale | n=764 | n=784 | n=542 | n=514 |
Mediana | 6.075 | 5.990 | 6.615 | 6.430 |
Media (SD) | 5.780
(2.077) | 5.617
(2.143) | 6.214
(1.794) | 6.045
(1.862) |
Giorno 5 | n=676 | n=683 | n=498 | n=473 |
Variazione mediana rispetto al basale | -2.990 | -2.160 | -3.680 | -2.630 |
Riduzione mediana rispetto al placebo | -0.830 | | -1.050 | |
Variazione aggiustata rispetto al basale, valore medio (IC al 95%) | -3.087
(-3.219,
-2.955) | -2.310
(-2.439,
-2.180) | -3.419
(-3.584,
-3.253) | -2.551
(-2.723,
-2.378) |
Riduzione rispetto al placebo, valore medio (IC al 95%) | -0.777
(-0.937,
-0.617) | | -0.868
(-1.073,
-0.663) | |
Valore p | <0.0001 | | <0.0001 | |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; COVID-19 = malattia da Coronavirus 2019; mAb = anticorpi monoclonali; mITT = intent-to-treat modificato; RT-PCR = reazione a catena della polimerasi inversa; SD = deviazione standard; VoC = variante di preoccupazione. a Tutti i partecipanti trattati con insorgenza dei sintomi ≤5 giorni che non hanno ricevuto o non dovevano ricevere un trattamento terapeutico con mAb anti-COVID-19 all'inizio dello studio. b Tutti i partecipanti trattati con almeno una visita dopo l'inizio dello studio fino al giorno 28; il 57% di questi partecipanti era vaccinato contro COVID-19 all'inizio dello studio. c La percentuale di appartenenza alla VoC si riferisce all'intera popolazione dello studio per EPIC-HR e EPIC-SR. |
L'entità della riduzione dei livelli di RNA virale rispetto al placebo dopo un trattamento di 5 giorni con Paxlovid era simile in tutti gli studi, inclusi gli studi con partecipanti non vaccinati (EPIC-HR) e gli studi con partecipanti non vaccinati e vaccinati (EPIC-SR).
Effetti sui lipidi
Le variazioni dei lipidi nel gruppo trattato con nirmatrelvir/ritonavir non si differenziavano statisticamente da quelle del gruppo trattato con placebo/ritonavir; ciò è quanto emerso da un'analisi esplorativa dei lipidi con molteplici coorti di dose in cui soggetti sani sono stati randomizzati a ricevere dosi crescenti (75, 250 e 500 mg) di nirmatrelvir (n=4 per coorte) o placebo (n=2 per coorte) insieme a ritonavir 100 mg due volte al giorno per 10 giorni.
Nei soggetti che hanno ricevuto placebo/ritonavir due volte al giorno è stato osservato un lieve aumento del colesterolo (≤27.2 mg/dl), del colesterolo LDL (≤23.2 mg/dl), dei trigliceridi (≤64.3 mg/dl) e una diminuzione del colesterolo HDL (≤4 mg/dl). Il significato clinico di tali variazioni durante un trattamento a breve termine non è noto.
Efficacia clinica
Efficacia nei partecipanti ad alto rischio di sviluppare una malattia da COVID-19 grave (EPIC-HR)
I dati sull'efficacia di Paxlovid si basano sull'analisi ad interim e sull'analisi finale preliminare di supporto dello studio EPIC-HR, uno studio di fase 2/3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in soggetti adulti sintomatici non ospedalizzati con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio.
I partecipanti idonei avevano un'età pari o superiore a 18 anni e presentavano almeno uno dei seguenti fattori di rischio per un decorso grave: diabete, sovrappeso (IMC >25), malattie polmonari croniche (inclusa l'asma), malattie renali croniche, status di fumatore, malattie immunosoppressive o terapia immunosoppressiva, malattie cardiovascolari, ipertensione, anemia falciforme, malattie dello sviluppo neurologico, cancro attivo, dipendenza tecnologica di natura medica, età pari o superiore a 60 anni indipendentemente dalle comorbilità.
Nello studio sono stati inclusi partecipanti con esordio dei sintomi di COVID-19 avvenuto da non più di 5 giorni. I soggetti con precedente infezione da COVID-19 nota o vaccinati sono stati esclusi dallo studio.
I partecipanti sono stati randomizzati (1:1) e hanno ricevuto Paxlovid (nirmatrelvir 300 mg/ritonavir 100 mg) o placebo per via orale ogni 12 ore per 5 giorni. L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di partecipanti con ospedalizzazione per COVID-19 o morte per qualsiasi causa entro il giorno 28. L'analisi è stata condotta nel set di analisi intent-to-treat modificato (mITT) [tutti i soggetti trattati con esordio dei sintomi ≤3 giorni che non avevano ricevuto un trattamento terapeutico con anticorpi monoclonali (mAb) anti-COVID-19 all'inizio dello studio e nei quali tale trattamento non era previsto], nel set di analisi mITT1 (tutti i soggetti trattati con esordio dei sintomi ≤5 giorni che non avevano ricevuto un trattamento terapeutico con mAb anti-COVID-19 all'inizio dello studio e nei quali tale trattamento non era previsto) e nel set di analisi mITT2 (tutti i soggetti trattati con esordio dei sintomi ≤5 giorni).
Un totale di 2'113 partecipanti è stato randomizzato a ricevere Paxlovid o placebo. All'inizio dello studio, l'età media era di 45 anni, con il 12% dei partecipanti di età pari o superiore a 65 anni (il 3% era di età pari o superiore a 75 anni); il 51% era di sesso maschile; il 71% era bianco, il 4% nero o afroamericano e il 15% asiatico; il 41% era ispanico o latino-americano; il 67% dei partecipanti aveva avuto un esordio dei sintomi ≤3 giorni prima dell'inizio del trattamento sperimentale; l'80% aveva un IMC >25 kg/m2 (il 36% aveva un IMC >30 kg/m2); l'11% era affetto da diabete mellito; meno dell'1% della popolazione dello studio presentava un'immunodeficienza, il 49% dei partecipanti era sieronegativo all'inizio dello studio, il 49% sieropositivo. La carica virale media (SD) al basale era di 4.71 log10 copie/ml (2.89); il 27% dei partecipanti aveva una carica virale basale di >107 copie/ml; al momento della randomizzazione, il 6% dei partecipanti aveva ricevuto o doveva ricevere un trattamento terapeutico con mAb anti-COVID-19 ed è stato escluso dalle analisi mITT e mITT1. La principale variante di SARS-CoV-2 in entrambi i bracci di trattamento era delta (99%), perlopiù clade 21J.
I dati demografici e patologici basali erano bilanciati tra i gruppi Paxlovid e placebo.
La Tabella 8 contiene i risultati per l'endpoint primario registrati nella popolazione di analisi mITT1. Per l'endpoint primario, la riduzione del rischio relativo nella popolazione di analisi mITT1 è stata dell'86% per Paxlovid rispetto al placebo (IC al 95%: 72%, 93%).
Tabella 8: Risultati di efficacia in adulti con COVID-19 non ospedalizzati, trattati entro 5 giorni dall'esordio dei sintomi e che non avevano ricevuto un trattamento con mAb anti-COVID-19 all'inizio dello studio (set di analisi mITT1)
| Paxlovid (N=977) | Placebo (N=989) |
Ospedalizzazione per COVID-19 o morte per qualsiasi causa entro il giorno 28 |
n (%) Riduzione rispetto al placeboa [IC al 95%], % | 9 (0,9%) -5.64 (-7.31, -3.97) | 64 (6.5%) |
Valore p | <0.0001 | |
Mortalità per tutte le cause fino alla settimana 24, % | 0 | 15 (1.5%) |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti; mAb = anticorpo monoclonale a La percentuale cumulativa stimata di partecipanti ospedalizzati o deceduti entro il giorno 28 è stata calcolata per ciascun gruppo di trattamento utilizzando il metodo di Kaplan-Meier, censurando al momento dell'interruzione dello studio i soggetti non ospedalizzati o deceduti entro il giorno 28. |
La riduzione del rischio stimata è stata -6.1%, con un IC al 95% di (-8.2%, -4.1%), nei partecipanti trattati entro 3 giorni dall'esordio dei sintomi e -4.6%, con un IC al 95% di (-7.4%, -1.8%), nel sottogruppo mITT1 dei partecipanti trattati >3 giorni dopo l'esordio dei sintomi.
Nelle popolazioni per le analisi mITT e mITT2 finali sono stati osservati risultati coerenti. Complessivamente, sono stati inclusi nella popolazione per l'analisi mITT 1'318 soggetti. Il tasso di eventi è stato 5/671 (0.75%) nel gruppo Paxlovid e 44/647 (6.80%) nel gruppo placebo.
I risultati dell'analisi dei sottogruppi rispecchiavano quelli della popolazione totale, indipendentemente dallo stato sierologico al basale (Tabella 9).
Tabella 9: Progressione della COVID-19 (ospedalizzazione o morte) entro il giorno 28 in adulti sintomatici con rischio aumentato di decorso grave; set di analisi mITT1
| Paxlovid 300 mg/100 mg | Placebo |
Numero di pazienti | 977 | 989 |
Sieronegativi | n=475 | n=497 |
Pazienti ospedalizzati o decedutia (%) | 8 (1.7%) | 56 (11.3%) |
Percentuale stimata a 28 giorni [IC al 95%], % | 1.72 (0.86, 3.40) | 11.50 (8.97, 14.68) |
Riduzione rispetto al placebo [IC al 95%], % | -9.79 (-12.86, -6.72) | |
Valore p | p <0.0001 | |
Sieropositivi | n=490 | n=479 |
Pazienti ospedalizzati o decedutia (%) | 1 (0.2%) | 8 (1.7%) |
Percentuale stimata a 28 giorni [IC al 95%], % | 0.20 (0.03, 1.44) | 1.68 (0.84, 3.33) |
Riduzione rispetto al placebo [IC al 95%], % | -1.5 (-2.70, -0.25) | |
Valore p | p=0.0180 | |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; mITT = intent-to-treat modificato. Tutti i partecipanti randomizzati al trattamento sperimentale che hanno assunto almeno una dose del trattamento sperimentale, che non avevano ricevuto un trattamento terapeutico con anticorpi monoclonali anti-COVID-19 all'inizio dello studio e nei quali tale trattamento non era previsto e che sono stati trattati ≤5 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi di COVID-19. La sieropositività è stata dichiarata in caso di esito positivo al saggio immunologico sierologico specifico per gli anticorpi dell'ospite contro le proteine virali S o N. Viene riportata la differenza tra le percentuali dei due gruppi di trattamento e il suo intervallo di confidenza al 95% basato su una normale approssimazione dei dati. a Ospedalizzazione per COVID-19 o morte per qualsiasi causa. |
I risultati di efficacia di mITT1 sono risultati coerenti in tutti i sottogruppi di partecipanti, inclusi quelli per età (≥65 anni), IMC (IMC >25 e IMC >30) e diabete.
Farmacocinetica
La farmacocinetica di nirmatrelvir/ritonavir è stata esaminata in partecipanti sani e nei pazienti con COVID-19 da lieve a moderata.
Ritonavir viene somministrato insieme a nirmatrelvir per migliorare la PK e determina concentrazioni sistemiche più elevate e un'emivita più lunga di nirmatrelvir.
Dopo l'uso ripetuto di nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg e 500 mg/100 mg due volte al giorno, l'aumento dell'esposizione sistemica allo stato stazionario è risultato meno che proporzionale alla dose. Con la somministrazione ripetuta per un periodo di 10 giorni, lo stato stazionario è stato raggiunto al giorno 2, con un accumulo di circa 2 volte. L'esposizione sistemica al giorno 5 è stata simile a quella del giorno 10 a tutti i dosaggi. Le esposizioni simulate con somministrazione ripetuta di nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg due volte al giorno nei partecipanti adulti dello studio EPIC-HR adulti hanno prodotto un'AUCtau media di 30.4 µg*h/ml, una Cmax media di 3.43 µg/ml e una Cmin media di 1.57 µg/ml.
Assorbimento
Dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg, la media geometrica della Cmax di nirmatrelvir è stata di 2.21 µg/ml e quella dell'AUCinf di 23.01 µg*h/ml. Il tempo mediano alla Cmax (Tmax) è stato di 3.00 h.
Dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg, la media geometrica della Cmax di ritonavir è stata di 0.36 µg/ml e quella dell'AUCinf di 3.60 µg*h/ml. Il tempo mediano alla Cmax (Tmax) è stato di 3.98 h.
Effetti dei pasti sull'assorbimento orale
Con la somministrazione di 300 mg di nirmatrelvir e 100 mg di ritonavir in compresse insieme a un pasto ad alto contenuto di grassi, l'esposizione a nirmatrelvir è aumentata rispetto alla somministrazione a digiuno (aumento della Cmax media di circa il 61% e dell'AUClast media di circa il 20%).
Distribuzione
Il legame alle proteine di nirmatrelvir nel plasma umano è di circa il 69%.
Il legame alle proteine di ritonavir nel plasma umano è di circa il 98-99%.
Metabolismo
Studi in vitro per esaminare nirmatrelvir senza somministrazione concomitante di ritonavir suggeriscono che nirmatrelvir venga metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4. L'uso di nirmatrelvir insieme a ritonavir inibisce il metabolismo di nirmatrelvir. Dopo la somministrazione concomitante con ritonavir, l'unica sostanza correlata al medicamento rilevata nel plasma è stata nirmatrelvir immodificato.
Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che l'isoforma più importante per il metabolismo di ritonavir è il citocromo P450 3A (CYP3A), sebbene anche il CYP2D6 contribuisca alla formazione del metabolita ossidativo M-2.
Eliminazione
La principale via di eliminazione di nirmatrelvir somministrato con ritonavir è stata l'escrezione renale del medicamento immodificato. Circa il 49.6% della dose da 300 mg di nirmatrelvir somministrata è stato rinvenuto nelle urine e circa il 35.3% nelle feci. Nirmatrelvir era la sostanza predominante correlata al principio attivo, con piccole quantità di metaboliti formatisi negli escreti a seguito di reazioni di idrolisi.
Dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg, la media aritmetica dell'emivita di eliminazione terminale di nirmatrelvir è stata di 6.1 h.
Studi sull'uomo con ritonavir radiomarcato hanno mostrato che l'escrezione di ritonavir avviene principalmente attraverso il sistema epatobiliare. Circa l'86% della sostanza radiomarcata è stato rinvenuto nelle feci, di cui una parte è costituita presumibilmente da ritonavir non assorbito.
Dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg, la media aritmetica dell'emivita di eliminazione terminale di ritonavir è stata di 6.1 h.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
La PK di nirmatrelvir nei soggetti con disturbo della funzionalità epatica moderato non è risultata significativamente diversa rispetto a quella dei soggetti sani senza disturbi della funzionalità epatica. Il rapporto geometrico medio corretto (IC al 90%) dell'AUCinf e della Cmax di nirmatrelvir confrontando il disturbo della funzionalità epatica moderato (test) con il disturbo della funzionalità epatica normale (riferimento) è stato rispettivamente del 98.78% (70.65%, 138.12%) e del 101.96% (74.20%, 140.11%).
Nirmatrelvir/ritonavir non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi.
Disfunzioni renali
La farmacocinetica di nirmatrelvir nei pazienti con lieve compromissione renale non è risultata significativamente diversa rispetto ai controlli sani senza disturbo della funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione moderata o grave, i rapporti delle medie geometriche corrette (IC al 90%) per l'AUCinf di nirmatrelvir sono stati rispettivamente del 187.40% (148.52%, 236.46%) e del 304.49% (237.6%, 390.21%) rispetto al gruppo di controllo con soggetti sani.
Pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale, compresi i pazienti dializzati
La farmacocinetica di nirmatrelvir nei partecipanti con malattia da COVID-19 da lieve a moderata e grave disturbo della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min) che richiedevano emodialisi (n=12) o nessuna emodialisi (n=2) è stata esaminata dopo la singola somministrazione di 300 mg/100 mg di nirmatrelvir/ritonavir il giorno 1, seguita da 150 mg/100 mg di nirmatrelvir/ritonavir una volta al giorno nei giorni 2-5 per un totale di 5 dosi.
Nel corso di un'emodialisi della durata di 4 ore, la dialisi ha eliminato circa il 6.9% della dose di nimatrelvir. La clearance da emodialisi è stata di 1.83 l/h.
Simulazioni di modelli farmacocinetici di popolazione hanno evidenziato che l'assunzione di 300 mg/100 mg di nirmatrelvir/ritonavir una volta il giorno 1, seguita da 150 mg/100 mg di nirmatrelvir/ritonavir una volta al giorno nei giorni 2-5, nei partecipanti con grave disturbo della funzionalità renale ha portato a esposizioni al giorno 1 e allo stato stazionario (AUC0-24 e Cmax) comparabili a quelle dei partecipanti con funzionalità renale normale che hanno ricevuto 300 mg/100 mg di nirmatrelvir/ritonavir due volte al giorno per 5 giorni.
Età e sesso
In un'analisi PK di popolazione, l'età e il sesso non hanno influito sulla farmacocinetica di nirmatrelvir.
Bambini e adolescenti
La farmacocinetica di nirmatrelvir/ritonavir nei pazienti pediatrici non è stata esaminata.
Origine etnica
L'esposizione sistemica nei partecipanti giapponesi è stata numericamente inferiore, ma non si è differenziata in modo clinicamente significativo da quella dei partecipanti occidentali. In un'analisi PK di popolazione, l'origine etnica non ha influito sulla farmacocinetica di nirmatrelvir.
Dati preclinici
Non sono stati effettuati studi preclinici su nirmatrelvir in combinazione con ritonavir.
Tossicità per somministrazione ripetuta
Gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta non hanno evidenziato alcun rischio associato a nirmatrelvir.
Negli studi sperimentali di tossicità sugli animali con somministrazione ripetuta di ritonavir, gli organi bersaglio più importanti sono stati il fegato, la retina, la tiroide e i reni. Le alterazioni epatiche hanno interessato gli epatociti, il sistema biliare e i fagociti, e sono state accompagnate da un aumento degli enzimi epatici. In tutti gli studi condotti con ritonavir sui roditori, ma non in quelli sui cani, sono state osservate iperplasia dell'epitelio pigmentato retinico e degenerazione retinica. Studi dell'ultrastruttura suggeriscono che queste alterazioni della retina siano secondarie a una fosfolipidosi. Tuttavia, gli studi clinici non hanno mostrato evidenze di alterazioni oculari indotte dalla sostanza sperimentale nell'uomo. Tutte le alterazioni della tiroide sono risultate reversibili dopo l'interruzione di ritonavir. Gli studi clinici nell'uomo non hanno evidenziato alterazioni clinicamente rilevanti nei test di funzionalità tiroidea.
Nei ratti sono state osservate alterazioni renali come ad es. degenerazione dei tubuli renali, infiammazione cronica e proteinuria, che tuttavia sono probabilmente riconducibili a malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, negli studi clinici non sono state riscontrate alterazioni renali clinicamente rilevanti.
Genotossicità
Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato alcun rischio dovuto a nirmatrelvir.
Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato alcun rischio associato a ritonavir.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno di nirmatrelvir.
Gli studi di cancerogenicità a lungo termine con ritonavir sui topi e sui ratti indicano un potenziale cancerogeno specifico per queste specie, che tuttavia può essere considerato irrilevante per gli esseri umani.
Tossicità per la riproduzione
Nirmatrelvir
Negli studi sulla fertilità e sullo sviluppo embriofetale nei ratti non sono stati osservati effetti negativi. Uno studio su coniglie gravide ha mostrato una riduzione sfavorevole del peso corporeo fetale in assenza di una significativa tossicità materna. L'esposizione sistemica (AUC24) nei conigli alla dose massima senza effetti negativi sul peso corporeo fetale è stata stimata a circa quattro volte l'esposizione umana alla dose terapeutica di Paxlovid raccomandata.
Nello studio sullo sviluppo pre- e postnatale è stata osservata una riduzione del peso corporeo (fino all'8%) nella prole di ratte gravide cui è stato somministrato nirmatrelvir con un'esposizione sistemica della madre (AUC24) che superava di circa 9 volte l'esposizione clinica alla dose di Paxlovid omologata nell'uomo. Con un'esposizione sistemica della madre (AUC24) che superava di circa 6 volte l'esposizione clinica alla dose di Paxlovid omologata nell'uomo non sono state riscontrate variazioni del peso corporeo della prole.
Ritonavir
Nei ratti, ritonavir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità.
Nei ratti è stata osservata tossicità per lo sviluppo (letalità embrionale, riduzione del peso corporeo fetale, ritardi nell'ossificazione e alterazioni viscerali, tra cui ritardo nella discesa dei testicoli) prevalentemente a dosaggi tossici per le madri. Tossicità per lo sviluppo (letalità embrionale, riduzione delle dimensioni delle cucciolate e del peso corporeo fetale) a dosaggi tossici per le madri è stata osservata anche nei conigli.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non conservare in frigorifero, non congelare.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
68793 (Swissmedic).
Confezioni
Paxlovid: confezioni da 30 compresse rivestite con film, corrispondenti a 5 dosi giornaliere. [A]
Ogni blister contiene 4 compresse rivestite con film di nirmatrelvir e 2 compresse rivestite con film di ritonavir.
Titolare dell’omologazione
Pfizer AG, Zürich.
Stato dell'informazione
Febbraio 2025.
LLD V025