Informazione professionale

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‚Ėľ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di reazioni avverse cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Alhemo®, soluzione iniettabile in penna preriempita

Novo Nordisk Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Concizumab*

*prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule di ovaio di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary Cells, CHO).

Sostanze ausiliarie

L-Argininihydrochloridum

L-Histidinum

Natrii chloridum

Saccharum

Polysorbatum 80

Phenolum

Acidum hydrochloridum / Natrii hydroxidum (per la regolazione del pH)

Aqua ad iniectabile

Il medicamento contiene un massimo di 0,832 mg/ml di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Alhemo 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) soluzione iniettabile

1 ml di soluzione contiene 10 mg di concizumab. Una penna preriempita contiene 15 mg di concizumab in 1,5 ml di soluzione.

Alhemo 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml) soluzione iniettabile

1 ml di soluzione contiene 40 mg di concizumab. Una penna preriempita contiene 60 mg di concizumab in 1,5 ml di soluzione.

Alhemo 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) soluzione iniettabile

1 ml di soluzione contiene 100 mg di concizumab. Una penna preriempita contiene 150 mg di concizumab in 1,5 ml di soluzione.

Alhemo 300 mg/3 ml (100 mg/ml) soluzione iniettabile

1 ml di soluzione contiene 100 mg di concizumab. Una penna preriempita contiene 300 mg di concizumab in 3 ml di soluzione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Concizumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni) affetti da

¬∑emofilia A (carenza congenita di fattore VIII) che presentano inibitori del FVIII e che necessitano di una profilassi di routine per prevenire o ridurre la frequenza degli episodi emorragici, o

¬∑emofilia B (carenza congenita di fattore IX) che presentano inibitori del FIX e che necessitano di una profilassi di routine per prevenire o ridurre la frequenza degli episodi emorragici.

L'esperienza clinica con l'uso di concizumab in pazienti con emofilia A nota lieve o moderata (attività FVIII >2%) o emofilia B nota lieve o moderata (attività FIX >2%) è limitata.

Posologia/Impiego

La terapia deve essere iniziata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia e/o dei disturbi emorragici. La terapia deve essere iniziata in una fase non emorragica.

Il trattamento con rFVIIa deve essere interrotto almeno 12 ore e quello con aPCC almeno 48 ore prima di iniziare la terapia con concizumab.

·Prima di iniziare il trattamento con concizumab, i pazienti devono interrompere la profilassi con agenti bypassanti.

¬∑Il trattamento con rFVIIa deve essere interrotto almeno 12 ore prima di iniziare concizumab e il trattamento con aPCC deve essere interrotto almeno 48 ore prima di iniziare concizumab.

¬∑I pazienti affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII devono interrompere emicizumab 6 mesi prima di iniziare il trattamento con concizumab.

¬∑Concizumab è destinato all'autosomministrazione da parte del paziente o di una persona che lo assiste (ad es. i genitori) dopo un'adeguata formazione da parte del personale medico specializzato.

¬∑Le iniezioni intramuscolari devono essere evitate in quanto possono essere involontarie, soprattutto nei pazienti più giovani e magri, per i quali si raccomanda l'iniezione in una plica cutanea non stretta.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Avvio della terapia

Lo schema posologico raccomandato prevede una dose iniziale di 1 mg/kg il primo giorno, seguita da una dose giornaliera iniziale di 0,2 mg/kg e quindi da una dose giornaliera individuale di mantenimento secondo il seguente schema:

¬∑Giorno 1: una singola dose iniziale di 1 mg/kg

¬∑Giorno 2 e fino all'impostazione individuale della dose di mantenimento (cfr. sotto): una dose di 0,20 mg/kg una volta al giorno

¬∑4 settimane dopo l'avvio della terapia: Misurazione della concentrazione plasmatica di concizumab prima della somministrazione utilizzando un test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) validato per concizumab.

¬∑Una volta disponibile il risultato relativo alla concentrazione plasmatica di concizumab per la settimana 4, la dose individuale di mantenimento sarà stabilita come indicato nella Tabella 1.

Terapia di mantenimento

Tabella 1: Dose di mantenimento individuale basata sulla concentrazione plasmatica di concizumab

Concentrazione plasmatica di concizumab

Dose giornaliera di Alhemo

<200 ng/ml

0,25 mg/kg

200−4000 ng/ml

0,20 mg/kg

>4000 ng/ml

0,15 mg/kg

 

Concizumab può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, ma si raccomanda di consigliare ai pazienti di effettuare l'iniezione ogni giorno alla stessa ora per evitare che le dosi siano troppo ravvicinate.

La dose di mantenimento individuale deve essere determinata il prima possibile (una volta noti i risultati relativi alla concentrazione plasmatica di concizumab 4 settimane dopo l'inizio della terapia) e non oltre 6-8 settimane dall'inizio del trattamento. La dose di mantenimento individuale deve essere determinata solo per i pazienti che utilizzano in modo affidabile la dose giornaliera iniziale. I pazienti che saltano dosi giornaliere consecutive durante questa fase di determinazione della dose devono informare il proprio medico in modo da stabilire un nuovo periodo ininterrotto di quattro settimane di dose giornaliera prima della misurazione delle concentrazioni plasmatiche di concizumab.

Nello studio NN7415-4311 (Explorer7), in 97 pazienti che presentavano concentrazioni plasmatiche di concizumab alla settimana 4, la dose giornaliera di 0,20 mg/kg è stata mantenuta nel 74,2% (n = 72) dei pazienti, la dose è stata aumentata a 0,25 mg/kg al giorno nel 24,7% (n = 24) dei pazienti ed è stata ridotta a 0,15 mg/kg nell'1,0% (n = 1) dei pazienti.

Nei pazienti con una concentrazione plasmatica di concizumab >4000 ng/ml che hanno richiesto una riduzione della dose a 0,15 mg/kg, deve essere presa in considerazione una seconda concentrazione di concizumab. La seconda concentrazione di concizumab deve preferibilmente essere misurata 8 settimane dopo l'inizio della dose inferiore per garantire che i pazienti raggiungano lo stato stazionario. Se la concentrazione plasmatica rimane superiore a 4000 ng/ml, occorre soppesare il beneficio di concizumab rispetto al potenziale aumento del rischio di eventi tromboembolici.

Ulteriori misurazioni della concentrazione plasmatica di concizumab possono essere effettuate anche dopo 8 settimane con la stessa dose di mantenimento, a seconda delle condizioni di salute del paziente. Ciò va preso in considerazione ad es. se il paziente presenta un'aumentata frequenza di episodi emorragici o una malattia concomitante che potrebbe influenzare il sistema di coagulazione o il metabolismo/l'escrezione dei medicamenti nel paziente.

In alcuni casi, può essere considerato opportuno un monitoraggio terapeutico più frequente della concentrazione plasmatica di concizumab (semestrale o annuale), discutendone in consultazione con il paziente.

Calcolo della dose

La dose (in mg) è calcolata come segue:

Peso corporeo del paziente (kg) x dose (1, 0,15, 0,20 o 0,25 mg/kg) = quantità totale (mg) di Alhemo da somministrare.

La dose viene impostata come segue:

¬∑0,1 mg per penna con 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml; blu),

¬∑0,4 mg per penna con 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml; marrone),

¬∑1,0 mg per le penne da 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml; color oro) e 300 mg/3 ml (100 mg/ml; color oro).

Il personale medico specializzato deve aiutare il paziente ad arrotondare e identificare sulla penna della dose appropriata da iniettare. I pazienti dovrebbero preferibilmente utilizzare una penna che consenta loro di somministrare la dose di mantenimento giornaliera necessaria con una sola iniezione.

Durata della terapia

Alhemo è destinato alla profilassi a lungo termine.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono raccomandati adeguamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (a parte la determinazione della dose di mantenimento individuale), cfr. la rubrica «Farmacocinetica».

Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (AST o ALT >3x ULN (upper limit of normal) in combinazione con bilirubina totale >1,5x ULN).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono raccomandati adeguamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (a parte la determinazione della dose di mantenimento individuale), cfr. la rubrica «Farmacocinetica».

Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (eGFR ≤30 ml/min/1,73 m2).

Pazienti anziani

Nei pazienti a partire dai 65 anni non sono raccomandati adeguamenti della dose (a parte la determinazione della dose di mantenimento individuale), cfr. la rubrica«Farmacocinetica».

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Alhemo nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono ancora state studiate.

Gestione delle emorragie spontanee

In caso di emorragie spontanee, non è necessario effettuare adeguamenti della dose di Alhemo.

I medici devono discutere con il paziente e/o il personale infermieristico, a seconda dei casi, la dose e lo schema posologico degli agenti bypassanti (ad es. rFVIIa o aPCC) durante la profilassi con Alhemo, compreso l'uso della dose efficace più bassa possibile per ridurre al minimo il rischio di eventi tromboembolici in caso di emorragie lievi e moderate, il che comprende una dose massima di aPCC di 100 U/kg nell'arco delle 24 ore.

Il trattamento con agenti bypassanti (ad es. rFVIIa o aPCC) può essere utilizzato per le emorragie spontanee, dove la dose e la durata del trattamento dipendono dalla localizzazione e dalla gravità dell'emorragia.

Per le emorragie lievi e moderate che richiedono un trattamento aggiuntivo con agenti bypassanti (ad es. rFVIIa o aPCC), si raccomandano la dose più bassa omologata e l'intervallo posologico conforme all'omologazione per ridurre al minimo il rischio di eventi tromboembolici. Per l'aPCC si raccomanda inoltre una dose massima di 100 U/kg di peso corporeo nell'arco delle 24 ore.

In caso di emorragie gravi, si raccomanda di seguire lo schema posologico omologato per il medicamento in questione sulla base del giudizio clinico, tenendo conto del potenziale di eventi tromboembolici pericolosi per la vita.

Approccio in contesto perioperatorio

Per gli interventi chirurgici minori non sono necessari adeguamenti della dose di Alhemo.

Per interventi di chirurgia maggiore occorre consultare un medico esperto nel trattamento dell'emofilia e/o dei disturbi emorragici. Poiché non vi è esperienza clinica con l'uso di concizumab durante interventi di chirurgia maggiore, in quanto non consentito nei protocolli degli studi clinici a causa del potenziale aumento del rischio di eventi tromboembolici in questi pazienti, si raccomanda generalmente di interrompere il trattamento con concizumab 4 giorni prima di un simile intervento e di riprenderlo 10-14 giorni dopo l'intervento alla normale dose giornaliera di mantenimento (0,15, 0,20 o 0,25 mg/kg), tenendo conto del quadro clinico generale del paziente.

Dopo un intervento di chirurgia maggiore è possibile che un paziente in trattamento con Alhemo consegua un controllo efficace delle emorragie non prima di due settimane dalla ripresa della terapia, dal momento che questo è l'intervallo di tempo necessario per consentire alle concentrazioni plasmatiche di concizumab di raggiungere i corrispondenti livelli terapeutici. Fare riferimento all'Informazione professionale dei medicamenti bypassanti per quanto riguarda il loro impiego nei pazienti affetti da emofilia dopo un intervento di chirurgia maggiore.

Induzione della tolleranza immunologica (ITI)

La sicurezza e l'efficacia di concizumab nei pazienti sottoposti a induzione della tolleranza immunologica finora non sono state dimostrate.

Modo di somministrazione

Alhemo è destinato esclusivamente alla somministrazione sottocutanea.

Alhemo deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea nell'addome o nella coscia variando quotidianamente la sede di iniezione. Le iniezioni sottocutanee non devono essere somministrate in aree in cui la cute è sensibile, lesa, arrossata o indurita, oppure presenta macchie epatiche o cicatrici.

Alhemo viene fornito in una penna preriempita pronta all'uso. Gli aghi non sono inclusi.

Alhemo deve essere somministrato quotidianamente in qualsiasi momento della giornata, che non deve essere sempre lo stesso.

Alhemo può essere somministrato dal paziente stesso o da personale infermieristico dopo un'adeguata formazione da parte di personale medico specializzato e dopo aver letto le istruzioni per l'uso.

Utilizzare un nuovo ago per ogni iniezione.

Ogni penna con Alhemo è destinata all'uso da parte di un singolo paziente. Una penna con Alhemo non deve essere utilizzata da più pazienti, anche se l'ago viene sostituito.

Le iniezioni intramuscolari devono essere evitate in quanto possono essere involontarie, soprattutto nei pazienti più giovani e magri, per i quali si raccomanda l'iniezione in una plica cutanea non stretta.

Per le istruzioni complete per la somministrazione di Alhemo cfr. il foglietto illustrativo.

Dose dimenticata

È importante che ogni paziente si attenga alla posologia giornaliera prescritta.

Dosi dimenticate prima della determinazione della dose di mantenimento

Se i pazienti saltano una dose prima della misurazione della concentrazione plasmatica di concizumab alla settimana 4 vi è il rischio che la loro dose di mantenimento non venga determinata correttamente. I pazienti devono riprendere il trattamento il prima possibile e informare il personale medico specializzato in modo da iniziare un nuovo periodo di dosaggio ininterrotto di 4 settimane prima di procedere alla misurazione delle concentrazioni plasmatiche di concizumab.

Dosi dimenticate dopo la determinazione della dose di mantenimento

Le seguenti linee guida per la posologia si applicano solo se il paziente ha dimenticato o ha saltato la dose di mantenimento una volta al giorno. Ciò non si applica ai pazienti che hanno saltato la somministrazione per altri motivi (ad es. a causa di un intervento chirurgico).

¬∑1 dose giornaliera saltata: Il paziente deve somministrarsi nuovamente la dose giornaliera di mantenimento senza dosi aggiuntive.

¬∑Da 2 a 6 dosi giornaliere consecutive saltate: Il paziente deve mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico. Il paziente può somministrarsi nuovamente la dose giornaliera di mantenimento senza dosi aggiuntive oppure, dopo un'attenta valutazione del quadro clinico, può somministrarsi la dose giornaliera due volte (in due iniezioni separate, ciascuna equivalente a una dose giornaliera) e poi continuare con la dose giornaliera di mantenimento il giorno successivo. La dose giornaliera doppia può essere somministrata sotto la supervisione di un medico.

¬∑7 o più dosi giornaliere dimenticate: Il paziente deve mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico. Dopo un'attenta valutazione del quadro clinico, potrebbe essere necessaria una nuova dose iniziale prima di continuare con la dose giornaliera di mantenimento il giorno successivo.

Se la somministrazione è saltata per altri motivi (ad es. a causa di un intervento chirurgico), il paziente deve seguire le istruzioni riportate nella sezione «Posologia/impiego» o riprendere la dose giornaliera di mantenimento secondo le indicazioni del medico.

In caso di dubbio, il paziente deve rivolgersi al proprio medico.

Controindicazioni

Il trattamento con Alhemo è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Generale

All'inizio del trattamento con Alhemo, il medico deve discutere con i pazienti del fatto che una o più dosi saltate di Alhemo possono compromettere in modo significativo l'efficacia del medicamento e che è importante attenersi allo schema posologico (cfr. «Posologia/impiego»). Il medico deve presentare opzioni di trattamento alternative ai pazienti che non possono o non vogliono seguire questo schema.

Eventi tromboembolici

Sono stati segnalati eventi tromboembolici in pazienti trattati con concizumab. Prima di iniziare il trattamento con concizumab, i pazienti devono interrompere la profilassi con agenti bypassanti.

I pazienti trattati con concizumab devono essere informati dei segni e dei sintomi di eventi tromboembolici e devono essere monitorati per l'insorgenza di tali segni e sintomi. I pazienti che hanno manifestato eventi tromboembolici (ET) nell'ambito di studi clinici presentavano una combinazione di diversi fattori di rischio tromboembolico, tra cui l'uso di dosi elevate o frequenti per il trattamento di emorragie spontanee.

L'emivita dei medicamenti bypassanti e di emicizumab deve essere presa in considerazione quando si passa a concizumab (cfr. «Posologia/impiego»).

I pazienti che richiedono un trattamento aggiuntivo con agenti bypassanti per emorragie spontanee lievi o moderate devono essere trattati con la dose efficace più bassa possibile di tali medicamenti emostatici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici se erano ad alto rischio di sviluppare eventi tromboembolici, e si deve considerare attentamente se il potenziale beneficio valutare trattamento con Alhemo supera il rischio potenziale di complicanze tromboemboliche in questi pazienti. I fattori di rischio comprendono un'anamnesi personale o familiare di ET, obesità, aritmie cardiache, ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, fumo, un recente intervento di chirurgia maggiore e l'età avanzata, tenendo conto dell'insieme dei fattori di rischio del singolo paziente. Nelle condizioni in cui il fattore tissutale è sovraespresso (ad es. arteriosclerosi avanzata, lesioni da schiacciamento, cancro e setticemia), nel trattamento con Alhemo sussiste il rischio di eventi tromboembolici o di coagulazione intravascolare disseminata (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC).

In studi clinici è stata riscontrata una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di concizumab e i livelli plasmatici di D-dimero e di frammento 1-2 della protrombina (cfr. «Effetti indesiderati»).

Se si sospettano eventi tromboembolici, concizumab deve essere interrotto e devono essere eseguiti ulteriori esami diagnostici e un trattamento medico appropriato.

Reazioni da ipersensibilità

Con Alhemo si sono verificate reazioni da ipersensibilità di natura allergica, che hanno comportato l'ospedalizzazione e l'interruzione definitiva della terapia. I pazienti devono essere informati dei segni delle reazioni da ipersensibilità acuta durante il trattamento con Alhemo.

Immunogenicità

In studi clinici sono stati rilevati anticorpi anti-concizumab e anticorpi neutralizzanti anti-concizumab rispettivamente nel 25% e nel 6,5% dei pazienti trattati con Alhemo (cfr. «Proprietà/effetti, Maggiori informazioni»). Nella maggior parte dei pazienti con anticorpi anti-concizumab, non si sono verificate variazioni della concentrazione plasmatica di concizumab né un aumento degli eventi emorragici o ulteriori problematiche di sicurezza. Vi sono stati tuttavia due casi (uno in uno studio clinico e uno in un programma per uso compassionevole) in cui è stata riportata una riduzione dell'efficacia di Alhemo. Se si verificano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere istruiti a interrompere immediatamente l'uso di Alhemo e a contattare il medico che deve garantire un trattamento adeguato.

In caso di segni clinici di perdita di efficacia (ad es. aumento di piccole emorragie), è necessario consultare immediatamente un medico per determinare la causa e prendere in considerazione un'eventuale modifica del trattamento.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi clinici su interazioni farmacologiche farmacocinetiche.

Interazioni farmacodinamiche

Studi di interazione farmacodinamica in vitro ed ex vivo hanno mostrato che gli effetti di concizumab somministrato in concomitanza con FVIIa ricombinante (rFVIIa), aPCC, rFVIII o rFIX erano principalmente additivi, con un effetto sinergico aggiuntivo che rappresentava fino al 40% dell'effetto totale osservato.

Effetto di concizumab su altri medicamenti

Interferenza in analisi di laboratorio

Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna interferenza rilevante di concizumab nei dosaggi standard del tempo di protrombina e del tempo di tromboplastina parziale attivata o nelle misurazioni dell'attività del FVIII o del FIX mediante dosaggi di coagulazione e test cromogenici. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto rilevante nei test per la determinazione degli anticorpi inibitori del FVIII o del FIX (saggio Bethesda).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile che ricevono concizumab devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia con concizumab e fino a sette settimane dopo la fine della terapia. Il beneficio e i rischi dei contraccettivi utilizzati devono essere valutati dal medico curante.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di concizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sperimentali sulla tossicità riproduttiva negli animali con concizumab.

L'uso di concizumab durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano la contraccezione è sconsigliato.

Allattamento

Non è noto se concizumab passi nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di concizumab sulla produzione di latte o sulla sua presenza nel latte materno. È noto che le IgG umane sono presenti nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o se interrompere/sospendere il trattamento con concizumab, considerando sia il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino sia il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi sperimentali sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, cfr. la rubrica «Dati preclinici». Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'uomo. Pertanto, gli effetti di concizumab sulla fertilità maschile e femminile non sono noti.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Concizumab non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse da farmaci elencate in questa sezione sono da attendersi con Alhemo.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza generale di concizumab si basa sui dati dello studio NN7415-4311 (fase 3). L'analisi di sicurezza comprende gli eventi riportati nei pazienti che hanno ricevuto concizumab prima della pausa di trattamento dello studio clinico con una dose di carico di 1,0 mg/kg al giorno 1, seguita da una dose giornaliera di 0,25 mg/kg, nonché gli eventi riportati nei pazienti trattati con lo schema posologico raccomandato di concizumab dopo la pausa di trattamento dello studio clinico.

La reazione avversa da farmaci più comune riportata in ≥10% dei pazienti trattati con almeno una dose di concizumab è stata la reazione in sede di iniezione (22,8%).

Due pazienti (emofilia B con inibitori) sottoposti a profilassi con concizumab negli studi clinici hanno interrotto la terapia a causa di reazioni avverse da farmaci, segnatamente reazioni da ipersensibilità.

Elenco degli effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse da farmaci si basano sui dati dello studio clinico NN7415-4311 (fase 3a), in cui un totale di 114 pazienti di sesso maschile affetti da emofilia A con inibitori (71 pazienti) e da emofilia B con inibitori (43 pazienti) hanno ricevuto almeno una dose di concizumab come profilassi di routine. 78 partecipanti allo studio erano adulti e 36 erano adolescenti (età da ≥12 a <18 anni). La durata totale dell'esposizione dei pazienti è stata di 102,5 anni di esposizione.

In 14 pazienti trattati con Alhemo, si sono verificati 18 eventi avversi gravi, tra cui una reazione da ipersensibilità (0,9%) e un evento tromboembolico (0,9%) che hanno portato entrambi all'interruzione definitiva del trattamento con Alhemo.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10 000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10 000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Tabella 2: Reazioni avverse da farmaci nello studio clinico NN7415-4311 con Alhemo

Classificazione sistemica organica

Termine preferito

Frequenza

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità

Comune

Esami diagnostici

D-dimero della fibrina aumentato

Comune

Frammenti 1-2 della protrombina aumentati

Comune

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Reazioni in sede di iniezione*

Molto comune

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito

Non comune

Malattia vascolare

Eventi tromboembolici

Non comune

* Reazioni in sede di iniezione: comprendono i termini preferiti eruzione cutanea in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, orticaria in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, lividura in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, emorragia in sede di iniezione, ipoestesia in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione e dolore in sede di iniezione.

 

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Valori di laboratorio elevati di D-dimero della fibrina e frammento 1-2 della protrombina

Livelli elevati di D-dimero della fibrina sono stati osservati in 6 (5,3%) pazienti e livelli elevati di frammento 1-2 sono stati osservati in 7 (6,1%) pazienti. La concentrazione plasmatica di concizumab si correla positivamente con il D-dimero della fibrina e il frammento 1-2 della protrombina, indicando un effetto emostatico di concizumab.

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative di fibrinogeno, antitrombina e piastrine.

Reazioni in sede di iniezione

Reazioni in sede di iniezione sono state segnalate in 26 (22,8%) dei pazienti negli studi clinici a dose multipla. I sintomi più comunemente riportati sono stati eritema in sede di iniezione (7,9%) e lividura in sede di iniezione (3,5%). La maggior parte dei sintomi è stata riportata come lieve, con un evento di eruzione cutanea moderata in sede di iniezione che ha portato all'interruzione della terapia con concizumab.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Non applicabile.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza è risultato simile nei pazienti adolescenti e adulti e in linea con le aspettative per il gruppo di età.

I dati per i bambini di età inferiore a 12 anni sono limitati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza in caso di posologia eccessiva di concizumab è limitata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BX

Meccanismo d'azione

Concizumab è un anticorpo anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor). Il TFPI è un inibitore del fattore Xa (FXa). Concizumab si lega al TFPI e quindi impedisce l'inibizione di FXa da parte del TFPI. L'aumento dell'attività di FXa prolunga la fase di attivazione della cascata della coagulazione e consente una produzione di trombina sufficiente per un'emostasi efficace. Concizumab agisce indipendentemente da FVIII e FIX e l'effetto di concizumab non è influenzato dalla presenza di anticorpi inibitori di FVIII o FIX.

Concizumab non ha alcuna relazione strutturale né omologia di sequenza con il FVIII o il FIX e pertanto non induce né promuove lo sviluppo di inibitori diretti contro il FVIII o il FIX.

Farmacodinamica

Nello studio NN7415-4311 (Explorer7), la media geometrica (coefficiente di variazione %) del TFPI libero (TFPI plasmatico non legato a concizumab) nei pazienti sottoposti a profilassi con concizumab è diminuita da 88,3 (20%) ng/ml a inizio studio a 10,7 (105%) ng/ml alla settimana 24 e il picco medio di trombina è aumentato fino a raggiungere l'intervallo di normalità del plasma.

Efficacia clinica

L'efficacia è stata valutata in pazienti affetti da emofilia A ed emofilia B con inibitori quando tutti i pazienti del braccio on-demand e del braccio di profilassi con concizumab erano stati trattati rispettivamente per almeno 24 settimane e per almeno 32 settimane, confrontando tra i bracci di trattamento il numero di episodi di emorragie spontanee e traumatiche trattati. L'endpoint primario era il confronto del tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) tra i due gruppi di trattamento. I risultati sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3: Tasso medio di sanguinamento annualizzato (ABR) con la profilassi con Alhemo rispetto al trattamento on-demand in pazienti con emofilia A con inibitori ed emofilia B con inibitori di età ≥12 anni

 

On-demand

(Braccio 1)

Profilassi con Alhemo

(Braccio 2)

N in FAS

19

33

Episodi di emorragia spontanea e traumatica trattati

 

 

ABR stimato

IC al 95%

11,8

[7,03; 19,86]

1,7

[1,01; 2,87]

 

Abbreviazioni: IC, intervallo di confidenza; ABR, annualised bleeding rate;

Gli ABR mediani e il numero di pazienti con emorragie nulle sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: ABR mediano con la profilassi con Alhemo rispetto al trattamento on-demand in pazienti con emofilia B con inibitori di età ≥12 anni

 

HBwI

Profilassi con Alhemo

N = 15

HBwI

Nessuna profilassi

N = 10

Durata mediana del trattamento (settimane) (min; max)

32,3

(3,1; 55,9)

34,3

(4,1; 54,1)

Episodi di emorragia spontanea e traumatica trattati

ABR mediano (IQR)

0,0

(0,0; 0,0)

8,5

(3,2; 14,3)

# Pazienti con 0 emorragie durante le prime 24 settimane di trattamento (%a)

12

(80,0%)

2

(20,0%)

Emorragie spontanee trattate

ABR mediano (IQR)

0,0

(0,0; 0,0)

6,8

(3,2; 8,6)

# Pazienti con 0 emorragie durante le prime 24 settimane di trattamento (%a)

12

(80,0%)

2

(20,0%)

Sanguinamenti articolari trattati

ABR mediano (IQR)

0,0

(0,0; 0,0)

6,4

(2,9; 9,8)

# Pazienti con 0 emorragie durante le prime 24 settimane di trattamento (%a)

12

(80,0%)

3

(30,0%)

Sanguinamenti articolari target trattati

ABR mediano (IQR)

0,0

(0,0; 0,0)

0,7

(0,0; 2,6)

# Pazienti con 0 emorragie durante le prime 24 settimane di trattamento (%a)

13

(86,7%)

5

(50,0%)

 

Abbreviazioni: HBwI, emofilia B con inibitori; ABR, annualised bleeding rate; IQR, intervallo interquartile, percentili dal 25% al 75%;

a Incluso con/senza interruzione definitiva del trattamento entro le prime 24 settimane di trattamento.

Le definizioni di emorragia erano conformi ai criteri della World Federation of Hemophilia.

Maggiori informazioni

Immunogenicità

Negli studi clinici, 47 dei 185 pazienti trattati (25%) e valutati hanno sviluppato anticorpi anti-concizumab. Anticorpi neutralizzanti anti-concizumab sono stati rilevati in 12 dei 185 pazienti (6,5%). In un paziente che alla fine ha interrotto la terapia, il livello di TFPI libero è tornato al valore basale, indicando che l'efficacia di concizumab in questo paziente era probabilmente compromessa dagli anticorpi neutralizzanti.

Trattamento delle emorragie spontanee negli studi clinici

Utilizzando lo schema posologico di Alhemo e la linea guida per la gestione delle emorragie spontanee secondo la rubrica «Posologia/impiego», gli episodi emorragici sono stati trattati in modo efficace e sicuro e non sono stati osservati eventi tromboembolici.

Farmacocinetica

Assorbimento

A seguito di una singola dose di concizumab da 0,05 a 3 mg/kg somministrata per via sottocutanea a partecipanti sani allo studio e in pazienti affetti da emofilia, il tempo alla concentrazione plasmatica massima di concizumab (tmax) variava da 8 a 99 ore (4,1 giorni).

La biodisponibilità di concizumab dopo somministrazione sottocutanea è stata stimata al 77,7% dalla modellazione farmacocinetica della popolazione.

Distribuzione

La stima basata sul modello del volume di distribuzione allo stato stazionario per un soggetto tipico è di 5,92 l.

Metabolismo

Concizumab è un anticorpo che, come altre proteine di grandi dimensioni, viene degradato principalmente per proteolisi lisosomiale in aminoacidi che vengono successivamente espulsi o riutilizzati dall'organismo.

Eliminazione

L'eliminazione di concizumab è mediata da vie sia lineari che non lineari. Nei partecipanti sani allo studio e nei pazienti con emofilia che hanno ricevuto una dose singola da 0,25-3 mg/kg per via sottocutanea, l'emivita terminale è risultata compresa tra 39 ore (1,6 giorni) e 195 ore (8,1 giorni). A causa dell'eliminazione non lineare, l'emivita dipende dalla concentrazione di concizumab.

Dopo iniezioni sottocutanee multiple e sulla base dell'analisi della PK di popolazione, la clearance lineare è stata di circa 0,192 l/giorno (0,008 l/h) e l'emivita stimata allo stato stazionario-Ctrough (665 ng/ml) è stata di circa 38 ore.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di concizumab non è lineare. L'esposizione sistemica a concizumab (AUC e Cmax) aumenta in misura più che proporzionalmente all'aumentare della dose. Questa farmacocinetica non lineare è dovuta alla TMDD (target-mediated drug disposition), che si manifesta quando concizumab si lega al TFPI endoteliale associato alle cellule e il complesso principio attivo-struttura bersaglio viene successivamente eliminato.

L'esposizione a concizumab nei pazienti affetti da emofilia A e B è risultata comparabile. La concentrazione allo stato stazionario è stata raggiunta dopo la somministrazione una volta al giorno di 0,20 mg/kg con una dose di carico di 1 mg/kg al giorno 1, all'incirca alla settimana 4, come stimato dal modello farmacocinetico.

Le medie geometriche delle concentrazioni di concizumab allo stato stazionario in pazienti emofiliaci adulti e adolescenti (≥12 anni) con inibitori che hanno ricevuto lo schema posologico raccomandato sono riportate nella Tabella 5.

Tabella 5: Concentrazioni allo stato stazionario di concizumab con un intervallo di 24 ore alla settimana 24 (Explorer7)

Parametro

Tutte le dosi di mantenimento

(N = 99)*

Cmax, ss (ng/ml), media geometrica (coefficiente di variazione %)

1167,1 (128%)

Ctrough, ss (ng/ml), media geometrica (coefficiente di variazione %)

665,4 (221%)

Rapporto Cmax / Ctrough, media (deviazione standard)

2,2 (5,2)

 

Cmax, ss = concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario.

Ctrough, ss = concentrazione plasmatica prima della dose (trough, concentrazione di valle) allo stato stazionario.

* secondo lo schema posologico di Alhemo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di disturbi della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di concizumab. Dei 112 pazienti trattati con lo schema posologico di Alhemo nello studio Explorer7, 4 pazienti presentavano enzimi epatici elevati (ALT o AST ≥1,5 x ULN) al momento della somministrazione della dose iniziale. Non sono stati osservati effetti sull'esposizione a concizumab.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di disturbi della funzionalità renale sulla farmacocinetica di concizumab. Dei 112 pazienti trattati con lo schema posologico di Alhemo nello studio Explorer7, 5 pazienti presentavano insufficienza renale (eGFR <90 ml/min/1,73 m2) al momento della somministrazione della dose iniziale. Non sono stati osservati effetti sull'esposizione a concizumab.

Bambini e adolescenti

L'esposizione media a concizumab è stata leggermente inferiore negli adolescenti (≥12 anni) rispetto agli adulti.

Pazienti anziani

Negli studi clinici su concizumab non è stato arruolato un numero sufficiente di pazienti di età superiore a 65 anni per determinare se vi fossero differenze in termini di esposizione rispetto a pazienti più giovani.

Fattori demografici

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, l'esposizione allo stato stazionario di concizumab aumenta con l'aumentare del peso corporeo.

Dati preclinici

La formazione di trombi mediata farmacologicamente è stata osservata in uno studio di tossicità di 52 settimane in scimmie cynomolgus con dosi sottocutanee ≥1 mg/kg/die (corrispondenti a 300 volte l'esposizione umana basata sull'AUC0–24 h).

Genotossicità/cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sperimentali a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di concizumab né studi per determinare il potenziale genotossico.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità riproduttiva.

Fertilità

In uno studio di tossicità di 26 settimane in scimmie cynomolgus (maschi e femmine) sessualmente mature a dosi sottocutanee fino a 9 mg/kg/giorno (equivalenti a 3400 volte l'esposizione umana sulla base dell'AUC0–24 h) concizumab non ha avuto effetti sulla fertilità (dimensioni dei testicoli, spermatozoi (numero, motilità o morfologia) o durata del ciclo mestruale) e non ha provocato cambiamenti negli organi riproduttivi maschili o femminili.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Stabilità dopo apertura: 4 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Prima del primo utilizzo: conservare in frigorifero (2-8°C).

Dopo apertura: può essere conservato non refrigerato a temperature inferiori a 30°C per un massimo di quattro settimane.

La penna deve essere conservata con il cappuccio inserito per proteggere la soluzione dalla luce.

La penna non deve essere conservata con l'ago inserito.

Non congelare la penna né conservarla vicino alla cella interna del frigorifero.

Alhemo deve essere protetto dal calore e dalla luce e non deve essere conservato alla luce diretta del sole.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

I pazienti devono leggere con estrema attenzione le istruzioni per l'uso prima di utilizzare la penna Alhemo. Le istruzioni per l'uso della penna Alhemo sono contenute nella confezione.

Alhemo deve apparire da limpido a leggermente brillante e da incolore a leggermente giallastro. Sono accettabili particelle proteiche traslucide. Il medicamento non deve essere utilizzato se la soluzione risulta di colore alterato o contiene particelle solide estranee.

La portata della penna Alhemo deve essere controllata prima di ogni iniezione.

La penna deve essere conservata senza l'ago inserito. Questo garantisce una posologia corretta ed evita contaminazioni, infezioni e perdite dalla penna.

La penna Alhemo non deve essere ricaricata.

La penna Alhemo è destinata all'uso da parte di una singola persona.

Numero dell'omologazione

68844 (Swissmedic)

Confezioni

Alhemo viene fornito in una penna preriempita monouso multi-dose portatile. Contiene una cartuccia in vetro da 1,5 ml o 3 ml racchiusa in un iniettore a penna realizzato con componenti in plastica e molle metalliche. La cartuccia è chiusa in basso da un disco di gomma e in alto da un disco di gomma laminata, sigillato da un tappo di alluminio. I dischi di gomma non sono realizzati in lattice di gomma naturale.

Il colore del pulsante di iniezione e del supporto della cartuccia dell'iniettore a penna varia in base alla concentrazione:

¬∑Alhemo 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) penna preriempita (blu): confezioni da 1 pezzo. [A]

¬∑Alhemo 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml) penna preriempita (marrone): confezioni da 1 pezzo. [A]

¬∑Alhemo 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) penna preriempita (color oro): confezioni da 1 pezzo. [A]

¬∑Alhemo 300 mg/3 ml (100 mg/ml) penna preriempita (color oro): confezioni da 1 pezzo. [A]

Gli aghi per iniezione non sono inclusi.

Per Alhemo si raccomanda l'uso di aghi NovoFine® Plus o NovoFine®con diametro di 32 G (calibro) e lunghezza di 4 mm. Con aghi di lunghezza superiore a 4 mm è necessario utilizzare tecniche di iniezione che riducano al minimo il rischio di iniezione intramuscolare.

Scelta della concentrazione e del volume del prodotto

In base alle loro caratteristiche tecniche, le penne Alhemo sono adatte alle seguenti fasce di peso corporeo.

Per i pazienti con una dose giornaliera di 0,15 mg/kg di peso corporeo

Concentrazione di prodotto

Peso corporeo

15 mg/1,5 ml (10 mg/ml)

5-53 kg

60 mg/1,5 ml (40 mg/ml)

19-213 kg

150 mg/1,5 ml (100 mg/ml)

a partire da 47 kg

300 mg/3 ml (100 mg/ml)

a partire da 73 kg

 

Per i pazienti con una dose giornaliera di 0,20 mg/kg di peso corporeo

Concentrazione di prodotto

Peso corporeo

15 mg/1,5 ml (10 mg/ml)

5-32 kg

60 mg/1,5 ml (40 mg/ml)

19-128 kg

150 mg/1,5 ml (100 mg/ml)

a partire da 47 kg

300 mg/3 ml (100 mg/ml)

a partire da 73 kg

 

Per i pazienti con una dose giornaliera di 0,25 mg/kg di peso corporeo

Concentrazione di prodotto

Peso corporeo

15 mg/1,5 ml (10 mg/ml)

3-32 kg

60 mg/1,5 ml (40 mg/ml)

11-128 kg

150 mg/1,5 ml (100 mg/ml)

a partire da 28 kg

300 mg/3 ml (100 mg/ml)

a partire da 44 kg

 

Titolare dell’omologazione

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicilio: Zurigo

Stato dell'informazione

Settembre 2023